Обмін міді в організмі та його порушення
Механізми всмоктування міді. Мідь всмоктується в шлунку та проксимальному відділі тонкої кишки переважно за допомогою DMT 1 і, можливо, транспортера міді 1 (coppertransporter 1, Ctr 1), а надалі в гастро- та ентоцитів цитоплазмі зв'язується з білком металотіонеїном. Одна молекула апопротеїну цього внутрішньоклітинного білка здатна зв'язати 7-10 атомів міді, цинку, кадмію, золота, срібла або ртуті, тому ці метали конкурують між собою при абсорбції в травному каналі. Крім того, всмоктування міді погіршують фітинову кислоту та високий рівень білка в їжі. З харчової міді зазвичай всмоктується близько 30%, а вагітних — близько 50%.
Механізми транспорту, депонування та виведення міді з організму.У базальній частині ентероцитів мідь звільняється від металотіонеїну, тимчасово зв'язується з альбумінами та деякими амінокислотами і транспортується в печінку, інші органи та тканини. У плода функцію транспортера міді замість альбумінів виконує α-фетоглобулін.
Доставка міді в ферменти, що містять мідь, такі як цитохромоксидаза, супероксиддисмугаза, аміноксидаза, безпосередньо здійснюється маленькими цитоплазматичними протеїнами, які називаються шаперонами міді.
В ентероцитах, гепатоцитах та деяких інших клітинах плода та новонароджених концентрація металотіонеїну набагато більша, а інтенсивність синтезу церулоплазміну – менша, ніж у дорослих, що і пояснює гікупремію та накопичення у тканинах міді в цей період розвитку.
Надмірний церулоплазмін втрачає сіалову кислоту, зв'язується зі спеціальними рецепторами на поверхні гепатоцитів, за допомогою ендоцитозу проникає в них і частково разом із зайвим комплексом мідь-металотіонеїн захоплюється лізосомами, в яких відбувається їх протеоліз.Асіалоцерулоплазмін цитоплазми гепатоцитів разом із вмістом лізосом вивільняється за допомогою апарату Гольджі в жовчні протоки, кон'югується з білірубіном та високомолекулярними білками та виводиться з організму з калом. Усього з жовчю виводиться 80% міді, ще 16% - у складі випорожнень зі злущеним епітелієм шлунка та кишечника. У нормі із сечею екскретується лише близько 4% міді. Щодобово в організмі дорослої людини включається до складу церулоплазміну та виводиться з жовчю близько 0,5 мг міді.
Основні джерела надходження міді в організм і добова потреба в ній залежно від віку.Оскільки організм людини не здатний до реутилізації міді, потреба в цьому мікроелементі задовольняється лише надходженням з їжею. Основними джерелами міді для дорослого є печінка та м'ясо тварин, риба, бобові, горіхи, а для дітей грудного віку – грудне молоко. Добова потреба у харчовій міді для дорослого становить 2-5 мг, для дитини грудного віку – 0,6-0,7 мг.
Роль міді в організмі людини.Мідь є необхідним компонентом дуже важливих оксидоредуктаз. Так, головний мідьмісткий металопротеїн крові церулоплазмін, крім виконання транспортної функції, бере участь в окисленні катехоламінів, аскорбінової кислоти та інших сполук (у вигляді оксидази). Особливо важливо те, що церулоплазмін у плазмі, а подібний до нього гефестин — у цитоплазмі окислюють Fe2+ у Fe3+. Це, по-перше, дає можливість апотрансферину мобілізувати залізо з клітин і перенести його в тому, по-друге, блокує реакцію Фентона і сповільнює ПОЛ. Антиоксидантну та протизапальну дію також мають мідь- та цинквмісна супероксиддисмутаза, яка активує реакцію:
Цитохромоксидаза – термінальний ферментдихального ланцюга, необхідний синтезу АТФ. Тирозиназа каталізує утворення меланіну, а дофамін-β-гідроксилаза – катехоламінів. Лізилоксидаза необхідна для утворення поперечних зшивок колагенових та еластичних волокон. Гістаміназа та інші амінооксидази інактивують біологічно активні аміни.
Дефіцит мідіможливий у дітей при повному парентеральному або незбалансованому по мікроелементах штучному вигодовуванні. При цьому дефіцит трансферину та АТФ призводить до виникнення мікроцитарної залізодефіцитної анемії. Нестача міді супроводжується порушенням синтезу норадреналіну та дофаміну в головному мозку, зниженням синтезу мієліну та активацією ПОЛ, поєднання яких зумовлює порушення функції ЦНС. Останнім часом з'явилися дані про те, що хвороби Альцгеймера і Паркінсона пов'язані з оксидативними процесами, які, зокрема, стимулюються недостатньою активністю ферментів мідь містять супероксидцисмутази і церулоплазміну. Зниження активності тирозинази може стати причиною депігментації шкіри та волосся. Дефектний синтез колагену та еластину може спричинити деформацію та ламкість кісток, порушення зроговіння шкіри, вазопатію та розшаровуючу аневризму аорти, що найбільш характерно для синдрому Марфана, який є аутосомно-домінантною недостатністю лізилоксидази.
Дефіцит міді супроводжується гіперхолестеринемією, яку пояснюють зниженням активності лецитинхолестеринацилтрансферази, ліпопротеїнліпази та деяких інших ферментів. Гіперхолестеринемія та вазопатія при дефіциті міді можуть стати причиною раннього розвитку атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.
Хвороба Менкеса, яка успадковується за рецесивним типом і зчеплена з Х-хромосомою і визначається з частотою 1 випадок на 35 тис.новонароджених, характеризується дефіцитом міді у печінці, крові, судинах, головному мозку та порушенням функцій мідьзалежних ферментів. Водночас ентероцити, нефроцити, міоцити та фібробласти шкіри містять у 3-10 разів більше міді, ніж зазвичай. Характерні депігментація та кучерявість волосся. Нестабільність колагену та еластину спричиняє розвиток аневризм, остеопорозу, емфіземи. Спостерігається порушення розвитку головного мозку, виникає нейродегенерація з високою летальністю у ранньому дитячому віці.
Як нещодавно встановлено, патогенез цієї хвороби пов'язаний з мутацією гена ATP 7A у Х-хромосомі, що кодує синтез Cu-АТФази, або білка Менкеса, у багатьох органах, крім печінки. При цьому виведення міді з організму у складі жовчі зберігається, а абсорбція ентероцитами та транспорт у печінку порушуються, що обумовлює негативний баланс міді в організмі.
Надмірне надходження міді в організмможливе при вживанні кислих продуктів, що зберігалися в мідному посуді, при отруєнні пестицидами, фунгіцидами та при контакті з мідними рудами. Однак у педіатрії причиною підвищення концентрації міді в органах та тканинах найчастіше є хвороба Вільсона-Коновалова. Дане захворювання має аутосомно-рецесивний тип успадкування і зустрічається з частотою 1:30 000. Гетерозиготне носійство патологічного гена цієї хвороби спостерігається з частотою від 1:500 до 1:200.
В основі патогенезу хвороби Вільсона-Коновалова лежить мутація гена ATP 7В хромосомі 13, який кодує синтез ще однієї Cu-АТФази, або білка Вільсона. У нормі цей ген значно експресується в печінці, нирках і плаценті і слабко – у головному мозку, серці, м'язах та підшлунковій залозі. Його мутація перешкоджає виведенню міді з жовчю та утворенню церулоплазміну.апоцерулоплазміну, що зумовлює накопичення міді в печінці та зниження концентрації церулоплазміну в крові. Хоча екскреція міді з сечею при цьому збільшується в 30 разів, відбувається затримка міді в організмі при її всмоктуванні. Накопичення іонізованої міді в гепатоцитах спричиняє генерацію вільних радикалів, які руйнують клітинні мембрани, ДНК, ферментні та структурні білки. Розвиваються стеатоз та цироз печінки. Періодично при руйнуванні гепатоцитів велика кількість іонізованої міді потрапляє в кров, виникають напади гемолітичної анемії та відбувається відкладання міді у нирках, головному мозку та інших органах із їх ураженням. Для цієї хвороби характерна наявність відкладень по периферії рогівки (кілець Кайзера-Флейшера) золотаво-коричневого або зеленого кольору.
Клінічні ознаки хвороби Вільсона-Коновалова починають з'являтися у 4-річному віці, а середній вік постановки діагнозу становить 155 року. До ранніх ознак захворювання відносяться збільшення печінки та селезінки, жовтяниця та анорексія. Без лікування неминуче розвивається цироз печінки. У віці 6 років і більше виникають нейром'язові порушення: тремор кінцівок, дизартрія (скандована мова) та дистонія (порушення м'язового тонусу). Одночасно відбувається пошкодження проксимальних ниркових канальців, що проявляється втратою із сечею глюкози, амінокислот, фосфатів та розвитком ниркового канальцевого ацидозу. Пізніше переважають нейропсихічні ускладнення: зміни особистості та поведінки, зниження здатності до навчання.
Для лікування застосовують хелатори міді, наприклад D-пеніциламін, а також виключають із раціону м'ясо, горіхи, боби, шоколад.