Огляд фармакологічних засобів, що застосовуються при лікуванні еректильної дисфункції, EUROLAB, Наукові

А. А. Камалов, доктор медичних наук, професор

С. Д. Дорофєєв, кандидат медичних наук

Відповідно до сучасних уявлень, поняття «еректильна дисфункція» (ЕД) має на увазі нездатність до досягнення та/або збереження ерекції, достатньої для проведення статевого акту (NIH Consensus Statement of Impotence, 1993). ЕД можна класифікувати з урахуванням етіології та тяжкості. З погляду етіології виділяють органічну та психогенну форми. У свою чергу, органічну ЕД поділяють на судинну, нейрогенну, анатомічну та ендокринну. Психогенна форма може бути генералізованою та ситуаційно залежною (Lizza and Rosen, 1999) і мати підвиди.

I. Генералізована форма.

А. Генералізована алібідемія.

В. Перманентне пригнічення лібідо.

А. Пов'язана з партнеркою.

B. Пов'язана безпосередньо зі статевим актом.

C. Пов'язана з психологічним дистресом (депресивний моноідеїзм).

Крім ізольованої органічної та психогенної форм часто зустрічається ЕД змішаного походження. Крім того, ЕД може виникати в результаті прийому деяких лікарських препаратів (наприклад, β-адреноблокаторів, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, діуретиків та ін.) (Meinhardt et al., 1997). Залежно від тяжкості порушень ерекції виділяють легкий, помірний ступінь, середній ступінь виразності та важку ЕД.

Згідно з Massachusetts Male Aging Study (Feldman et al., 1994), частота народження ЕД у чоловіків у віці 40-70 років склала 52%. В іншому американському дослідженні (National Health and Social Life Survey; Laumann

et al., 1999) ЕДспостерігалася у 31% чоловіків віком від 18 до 60 років. У ході німецького дослідження (Cologne Male Survey, Braun et al., 2000) вдалося встановити, що частота ЕД збільшувалася на 10% у чоловіків віком 40-49 років, на 16% - у віці 50-59 років, на 34% - у віці 60-69 років і більш ніж на 50% - віком від 70 до 80 років. У цілому нині частота встречаемости ЕД становила 19,2% (вік від 30 до 80 років). Подібні результати були отримані в ході досліджень, які проводилися в Англії та Франції (Spector and Boyle, 1986; Giuliano et al., 1996). За прогнозами Aytac та ін. (BJU, Int 1999; 84:450–456), кількість пацієнтів з ЕД зросте з 152 млн осіб у 1995 р. до 322 млн до 2025 р. (у тому числі становитиме в Європі понад 11,9 млн осіб, у Північній Америці - понад 9,1 млн., в Африці – понад 19,3 млн., в Азії – понад 113 млн. осіб).

У минулому вважалося, що ЕД в основному зумовлена психогенними факторами, проте сьогодні вченим стало відомо, що вона частіше розвивається внаслідок органічних причин, принаймні у чоловіків віком від 50 років (Kaiser, 1999).

Крім того, слід зазначити, що ЕД може бути не тільки причиною, а й симптомом інших серйозних захворювань, наприклад діабету, ІХС та депресії (I. Goldstein et al., 1998), які вже самі по собі знижують ефективність лікування ЕД (S. Duttagupta et al., 2001). Нещодавнє дослідження Montorsi et al. (2002) показало, що з 90 пацієнтів, які страждають на ЕД, за якими велося спостереження протягом 4 років, у 36 (40%) розвинулася ІХС, а у 36 з 49 хворих (73%) з гострими коронарними болями або інфарктом міокарда ЕД була до серцевого нападу (Montorsi et al., 2002). T. Roumeguere та ін. повідомили про наявність у 13% їхніх пацієнтів з ЕД стенокардії, у 20% – діабету, у 26% – гіпертонії, а 77% хворих страждалидисліпідемічними розладами (T. Roumeguere et al., 2001).

Автори цілого ряду робіт рекомендують проводити обстеження пацієнтів з ЕД, щоб унеможливити наявність у них захворювань органів серцево-судинної системи. Інші фахівці вважають, що пацієнти, які не страждають на ЕД, але мають фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань, наприклад підвищений артеріальний тиск і гіперліпідемію, а також курці, повинні бути попереджені про необхідність лікарського контролю, щоб запобігти розвитку ЕД.

Основні чинники, що впливають виникнення ерекції, следующие:

Еротичні стимули створюють у базальних гангліях кори головного мозку процеси проеректильної спрямованості. Порушення, сформоване у центральній нервовій системі, реалізується завдяки периферичним механізмам ерекції. Основним з них є розслаблення гладком'язових елементів печеристих тіл та кавернозних артерій. Причиною виникнення останнього є концентрація вільного саркоплазматичного кальцію. Медіатори ерекції діють через її зниження, які антагоністи, навпаки, викликають її підвищення. Основним проеректильним медіатором є оксид азоту (NO), ефект якого опосередкований системою гуанілатциклазу – цГМФ. Вазоактивний інтестинальний пептид та простагландин Е1 відіграють додаткову роль за допомогою аденілатциклазної системи. Серед їх антагоністів необхідно назвати ендотелії, вазопресин, кальцитонін та нейропептид Y. У розвитку детумесценції беруть участь також фосфодіестерази (ФДЕ) – ферменти, що руйнують циклічні мононуклеотиди (цГМФ та цАМФ). Найбільше значення у гладком'язових структурах статевого члена має фосфодіестераза-5. Інтерес представляють механізми регуляції кальцієвої чутливості, а також функціонуванняСпеціальних міжклітинних контактів - нексусів. Фазні зміни в діяльності системи регуляції та відповідні коливання гладком'язового тонусу забезпечують ритмічний перебіг ерекції.

Настання ерекції є результатом взаємодії нейрогенних, нейрохімічних та ендокринологічних механізмів (Sachs, 2000). Тонус гладких м'язів кавернозних тіл і судин знаходиться під контролем складних біохімічних механізмів, які регулюються периферичною і центральною нервовою системою. Цей контроль забезпечується за рахунок нейроанатомічних сполук, які є частиною іннервації нижніх відділів сечостатевих шляхів (Moreland et al., 2001).

У здорових чоловіків сексуальна стимуляція викликає вивільнення медіатора оксиду азоту з неадренергічних нехолінергічних нейронів, які іннервують кавернозне тіло статевого члена. NO викликає внутрішньоклітинну активацію гуанілатциклази, яка каталізує перетворення 5-ГТФ на 3'5'-цГМФ. Останній опосередковує внутрішньоклітинну передачу сигналу, який призводить, за рахунок активації білкових механізмів, до зниження внутрішньоклітинної концентрації кальцію та розслаблення гладких м'язів статевого члена, розширення судин та розвитку ерекції (Moreland et al., 2001).

До основних факторів ризику розвитку ЕД відносяться:

Діагностика ЕД включає встановлення факту наявності ЕД (з'ясування історії захворювання, включаючи опитувальники IIEF і QoL; огляд та пальпація зовнішніх статевих органів; rigiscan-тест; ригідометрія) та з'ясування причини розвитку ЕД (кольорова ультразвукова доплерографія; дослідження гормонального статусу; психологічне обстеження; психологічне обстеження; психологічне обстеження; нейрофізіологічне обстеження, кавернозографія, УЗД статевого члена, електроміографія м'язів тазового дна).

Оскільки багато пацієнтів і навіть лікарівпевнені в тому, що ЕД не хвороба, а природний процес, що супроводжує старіння чоловічого організму, а також внаслідок особливої делікатності проблеми до лікарської допомоги вдаються лише деякі хворі, які страждають на цю недугу. M. Sand та ін. (ISSIR, 2002) встановили, що лікарські препарати приймали 21% пацієнтів, які страждають на еректильну дисфункцію, тоді як у групі хворих на цукровий діабет цей показник склав 74%, при ішемічній хворобі серця – 54%, а при депресії – 37%.

У хворих на ЕД у першу чергу слід встановити етіологію та по можливості усунути причини розвитку захворювання, замість того щоб проводити суто симптоматичне лікування (Wespes et al., 2002). Однак показано, що вплив лише на органічні фактори ризику не призводить до значного покращення еректильної функції (Montorsi et al., 2002).

Методи симптоматичного лікування еректильної дисфункції включають використання пероральних лікарських препаратів, вакуумних пристроїв та/або проведення психотерапії (Montorsi et al., 2002). Якщо жоден з цих методів не дозволяє досягти успіху, можна використовувати вазоактивні засоби, що вводяться у різний спосіб (Montorsi et al., 2002): перорально, буккально, трансдермально, інтрауретрально, інтракавернозно, підшкірно, трансректально.

Найбільш поширеними є пероральне та інтракавернозне введення.

Препарати, що вводяться інтракавернозно, та їх дія:

Однак більшість хворих відчувають значний дискомфорт та болючі відчуття при ін'єкціях. Тому 74% пацієнтів як препарати першого ряду обирають пероральні.

До лікарських засобів різних груп, які застосовують при ЕД, відносять адреноблокатори (йохімбін, фентоламін), антагоністи рецепторів допаміну.(апоморфін), блокатори поглинання серотоніну (тразодон), нейролептики (сонапакс), андрогени (тестостерон, андріол, местеролон (провірон)), адаптогени (пантокрин, елеутерокок), периферичні вазоактивні препарати (нітромазь), донори NO (- фітопрепарати (гербіон урологічні краплі, копривіт, лаверон, мілона 11, перміксон, простамол уно, простанорм) та ін. В цілому ефективність лікарських засобів різних груп не перевищує 30% і виявляється не набагато вище, ніж при використанні плацебо (I. Iribarren et al. , 1999).

Лікарські засоби, призначені для прийому внутрішньо, можуть чинити центральну та периферичну дію. До препаратів центральної дії належать агоніст допамінергічних рецепторів апоморфін, тестостерон та селективний блокатор α2-адренорецепторів йохімбін. Останній є агоністом центральних адренергічних рецепторів та блокатором периферичних α2-адренорецепторів (Hatzichristou, 2001). У ході контрольованих досліджень встановлено, що за ефективністю він суттєво не відрізнявся від плацебо. Можливі побічні ефекти: підвищення артеріального тиску (АТ), тривога, прискорене сечовипускання (S. Tam et al., 2001). У зв'язку з цим у рекомендаціях Американської урологічної асоціації з лікування органічної ЕД зазначено, що йохімбін недостатньо ефективний (Montague et al., 1996).

Препарати периферичної дії включають простагландини Е1, фентоламін, а також інгібітори фосфодіестерази 5-го типу.

Інгібітори ФДЕ – силденафіл (віагра), варденафіл (левітра) та тадалафіл (сіаліс) – є селективними конкурентними інгібіторами ФДЕ5 – ферменту, який руйнує цГМФ у різних тканинах. Останній являє собою вторинний медіатор NO (Bolell et al., 1996). Препарати цієї групи посилюють розслаблюючедія NO на гладкі м'язи і виявляють активність тільки при активації синтезу цГМФ (за рахунок NO) (Ballard et al., 1998; Jeremy et al., 1997). При сексуальній стимуляції відбувається вивільнення NO в нервах кавернозного тіла, ендотелії судин і гладких клітин, що призводить до розширення судин статевого члена і кавернозного тіла і настання ерекції (Burnett, 1997). Перешкоджаючи руйнуванню цГМФ, інгібітори ФДЕ5 посилюють судинорозширювальний ефект NO і відновлюють ерекцію у хворих на ЕД. В даний час відомі 11 груп ізоферментів ФДЕ (ФДЕ1-11), які, у свою чергу, поділяють на 21 підгрупу та приблизно 53 варіанти.

Ізоферменти ФДЕ беруть участь у здійсненні різних функцій організму (Francis et al., 2001; Osteloh, 2001), зокрема:

Результати проведених досліджень підтвердили ефективність всіх трьох інгібіторів ФДЕ5 (в еквіпотентних дозуваннях левітру та сіалісу за ефективністю приблизно можна порівняти з віагрою). Прямі порівняльні дослідження їх проводилися. Порівнювати ефективність цих препаратів на підставі даних різних (не порівнянних) досліджень важко, враховуючи відмінності в умовах ефективності та відборі хворих. Наприклад, з деяких досліджень варденафілу та тадалафілу виключали пацієнтів, які не відповідали на силденафіл (Porst et al., 2001; Brock et al., 2001; Brock et al., 2002), що унеможливлює порівняння кількості тих, хто відповів на лікування.

Відомо, що, через свій вплив на NO/цГМФ, ці препарати потенціюють вазодилатуючий ефект та антикоагулянтну дію нітратів та донаторів NO (Angulo et al., 2001; Bischoff et al., 2001). Наприклад, варденафіл (левітра) має слабку гіпотензивну дію та знижує АТ максимум на 5–10 мм рт. ст. (Sache and Rohde, 2000), а такожзбільшує частоту серцевих скорочень при застосуванні дози 40 мг (Sachse and Rohde, 2000). З цих причин інгібітори ФДЕ5 не слід призначати при вираженій артеріальній (у тому числі ортостатичній) гіпотонії. Лікування пацієнтів похилого віку інгібіторами ФДЕ5 необхідно починати з малих доз внаслідок підвищення у цих хворих максимальних концентрацій препарату в плазмі та тривалості періоду напіввиведення (Porst et al., 2001).

Поряд з інгібіторами ФДЕ5 при лікуванні органічної та психогенної ЕД в останні роки широко застосовуються афінно очищені антитіла до ендотеліальної NО-синтази (eNOS) у надмалих дозах – препарат імпазу. Препарат відрізняється хорошою переносимістю, безпекою та відсутністю побічних ефектів і суттєво перевершує плацебо: ефективний у 60 – 85% пацієнтів, підвищує інтегральні показники міжнародного індексу еректильної функції («еректильна функція», «задоволеність статевим актом», «оргазм»). », «загальна задоволеність») до 72 – 78%.

Для лікування ЕД застосовують також безліч засобів природного походження, таких як, наприклад, тентекс форте, лаверон, еректин, тесталамін. Інтерес до методів так званої біологічної медицини у всьому світі великий. Це зумовлено тим, що дані препарати мають значно менше побічних ефектів у порівнянні з хіміопрепаратами, не викликають звикання та синдрому відміни. Чимало їх ми є ліками, а ставляться до біологічно активним добавкам.

Проблема діагностики та лікування ЕД складна та багатогранна. У міру проведення наукових досліджень та накопичення практичного досвіду лікування сексуальних порушень у чоловіків розкриваються нові, невідомі раніше етіологічні, патогенетичні, патофізіологічні та інші фактори, що, у свою чергу, ставить переддослідниками нові питання. Можливо, XXI століття пройде під знаком остаточного вирішення цієї проблеми. n