Перший рівень регуляції реалізує так звана гіпофізотропна область гіпоталамуса, яка
Експериментальні дослідження з виключенням (руйнуванням) окремих структур гіпоталамуса та порушенням його нервових зв'язків з іншими відділами головного мозку дозволили встановити, що нервовий контроль передньої частки гіпофіза здійснюється двома механізмами (рівнями регуляції).
Перший рівень регуляції реалізує так звана гіпофізотропна область гіпоталамуса, яка контролює вихідну (базальну) секрецію передньої частки гіпофіза та нейрогіпофізарну секрецію. Другий, більш високий рівень забезпечується іншими гіпоталамічними та позагіпоталамічними областями мозку (гіпокамп, передній таламус, середній мозок та ін.), що беруть участь у стимуляції чи пригніченні функції гіпофіза. Позагіпоталамічні структури мозку здійснюють важливий нейроендокринний контроль діяльності гіпофіза та відповідальні за добовий ритм секреції гормонів. Середній мозок, гіпокамп та переднемедіальне таламічне ядро беруть участь у регуляції секреції АКТГ, гонадотропінів, пролактину, гормону росту. Крім того, гіпоталамус проектуються також висхідні аферентні і прямі зв'язки з сітчастої освіти і середнього мозку, де локалізуються дофамінергічні та інші клітини, що секретують різні моноаміни.
Гіпоталамус має багату мережу кровоносних судин, які у сфері серединного піднесення утворюють портальну систему. Найбільш васкуляризовані супраоптичне та паравентрикулярне ядра. Гістологічно область серединного піднесення представляє зону контактів, що містить закінчення численних нейронів, локалізованих у перерахованих ядрах гіпоталамуса, якими продукти секрету цих нейронів (гіпофізотропні гормони) досягають капілярів ворітної (портальної) системи гіпофіза. Венозні капіляри портальної системимають спеціальні отвори (шунти), що створюють можливість переходу сполук із достатньою молекулярною масою з крові в периваскулярні простори серединного піднесення.
Гіпоталамус, таким чином, є областю, що трасформує інформацію, що надходить нервовими шляхами з вищележачих відділів нервової системи, за допомогою зміни рівня нейротрансмітерів (нейромедіаторів), до яких відносяться різні моноаміни: адреналін, норадреналін, дофамін, серотонін, ацетилхолін, g-аміномас. Стресові ситуації та інші фактори призводять до зміни вмісту, швидкості синтезу та вивільнення моноамінів у гіпоталамусі, які у свою чергу змінюють швидкість секреції гіпоталамічних та гіпофізотропних гормонів, що і призводить до відповідної зміни функціональної активності передньої частки гіпофіза.
Вважається, що нейротрасмітери (моноаміни) регулюють діяльність гіпофіза за допомогою декількох механізмів: а) участь у синаптичній передачі інформації, що надходить з лімбічної системи мозку, на нейрон, що продукує гіпофізотропні гормони (пептиди); б) дію на мембрану гіпоталамічного нейрона та процес вивільнення гіпофізотропного гормону; в) зміна функціональної активності аксону гіпоталамічного нейрона в області капілярів портальної (воротної) системи гіпофіза з модифікацією транспорту гіпофізотропного гормону в кров; г) вплив на клітини передньої частки гіпофіза зі збільшенням або пригніченням їхньої секреторної активності або модифікацією їх відповіді на дію гіпофізотропних гормонів.
Таким чином, гіпоталамус є місцем, де нервові та ендокринні клітини взаємодіють один з одним, здійснюючи швидку та високоефективну передачу інформації, необхідної для швидкої відповіді з боку органу, систем таорганізму загалом з метою забезпечення життєдіяльності організму. Передача інформації від клітини до клітини здійснюється хімічними месенджерами (гормони та моноаміни) та електричною активністю. Міжклітинні взаємодії, як показали дослідження останніх років, можуть здійснюватись наступними механізмами: синаптичною передачею месенджера; гормональним механізмом у вигляді циркулюючих гормонів; паракринним механізмом, тобто. без надходження гормону в кров, а лише у міжклітинну рідину; аутокринним механізмом, тобто. виходом гормону з клітини в міжклітинну рідину та взаємодію цього гормону з мембранними рецепторами, розташованими на тій же клітині. Показано, що норадреналін, соматостатин, дофамін, гонадоліберин, окситоцин, вазопресин можуть виступати як гормони і секретуватися ендокринними клітинами або нейронами, а також виявлятися в синапсах нервових клітин та виконувати роль нейротрансмітерів. Інша група гормонів – глюкагон, енкефаліни, холецистокінін, похідні проопіомеланокортину секретуються ендокринними клітинами, виконуючи гормональну функцію, а також, локалізуючись у нервових закінченнях, мають нейротрансмітерну дію. Причому ці дві властивості виявляються і в інших гормонів аденогіпофізу. Тироліберин і ВІП секретуються нейронами, але виконують гормональну функцію, а в нервових закінченнях мають явну нейротрансмітерну дію.
Необхідно зазначити, що, крім нейромедіаторів, у механізмах вивільнення гіпофізотропних гормонів беруть обов'язкову участь іони К+ та Са2+, простагландини, цАМФ та інші речовини.
ПРИНЦИП ЗВОРОТНОГО ЗВ'ЯЗКУ У РЕГУЛЯЦІЇ ГОРМОНІВ
Вітчизняний вчений М.М. Завадовський, вивчаючи закономірності у регуляції діяльності ендокринних залоз, вперше у 1933 р. сформулювавпринцип "плюс-мінус взаємодія", який отримав надалі назву "принцип зворотного зв'язку".
Під зворотним зв'язком мається на увазі система, в якій кінцевий продукт діяльності цієї системи (наприклад, гормон, нейротрансмітер та інші речовини) модифікує або видозмінює функцію компонентів, що становлять систему, спрямовану на зміну кількості кінцевого продукту (гормону) або активності системи. Життєдіяльність всього організму є наслідком функціонування численних саморегулівних систем (видільна, серцево-судинна, травна, дихальна та ін.), що знаходяться у свою чергу під контролем нейроендокринно-імунної системи. Усе перераховане представляє, в такий спосіб, комплекс різних саморегулівних систем, що у певною мірою залежності і “підпорядкованості”. Кінцевий результат або активність системи може модифікуватися двома шляхами, а саме шляхом стимуляції збільшення кількості кінцевого продукту (гормону) або підвищення активності ефекту, або шляхом пригнічення (інгібування) системи з метою зменшення кількості кінцевого продукту або активності. Перший шлях модифікування називається позитивним, а другий – негативним зворотним зв'язком. Прикладом позитивного зворотного зв'язку є підвищення рівня гормону в крові, що стимулює вивільнення іншого гормону (підвищення рівня естрадіолу в крові викликає вивільнення ЛГ у гіпофізі), а негативного зворотного зв'язку, коли підвищений рівень одного гормону пригнічує секрецію та вивільнення іншого (підвищення концентрації тироїдних гормонів у крові знижує секрецію ТТГ у гіпофізі).
Гіпоталамо-гіпофізарне регулювання здійснюється механізмами, що функціонують за принципом зворотного зв'язку, в яких чітко виділяються різні рівнівзаємодії (рис. 2).
Рис 2. Рівні функціонування зворотний зв'язок.
Під "довгим" ланцюгом зворотного зв'язку мається на увазі взаємодія периферичної ендокринної залози з гіпофізарними та гіпоталамічними центрами (не виключено, що і з супрагіпоталамічними та іншими областями ЦНС) за допомогою впливу на зазначені центри змінної концентрації гормонів у циркулюючій крові.
Під "коротким" ланцюгом зворотного зв'язку розуміють таку взаємодію, коли підвищення гіпофізарного тропного гормону (наприклад, АКТГ) модулює та модифікує секрецію та вивільнення гіпофізотропного гормону (в даному випадку кортиколіберину).
"Ультракороткий" ланцюг зворотного зв'язку - вид взаємодії в межах гіпоталамуса, коли вивільнення одного гіпофізотропного гормону впливає на процеси секреції та вивільнення іншого гіпофізотропного гормону. Цей вид зворотного зв'язку має місце у будь-якій ендокринній залозі. Так, вивільнення окситоцину або вазопресину через аксони цих нейронів та за допомогою міжклітинних взаємодій (від клітини до клітини) модифікує активність нейронів, які продукують ці гормони. Інший приклад, вивільнення пролактину та його дифузія у міжваскулярні простори призводить до впливу на сусідні лактотрофи з подальшим пригніченням секреції пролактину.
“Довга” і “коротка” ланцюга зворотний зв'язок функціонують як системи “закритого” типу, тобто. є саморегулюючими системами. Однак вони відповідають на внутрішні та зовнішні сигнали, змінюючи на короткий час принцип саморегуляції (наприклад, при стресі та ін.). Поряд із цим на зазначені системи впливають механізми, що підтримують біологічний циркадний ритм, пов'язаний зі зміною дня та ночі. Циркадний ритм є компонентом системи, що регулює гомеостаз організму іщо дозволяє адаптуватися до умов навколишнього середовища, що змінюються. Інформація про ритм день-ніч передається до ЦНС із сітківки ока на супрахіазматичні ядра, які разом із епіфізом утворюють центральний циркадний механізм – ”біологічний годинник”. Крім механізму день-ніч, у діяльності цього "годинника" беруть участь інші регулятори (зміна температури тіла, стан відпочинку, сну та ін.).
Супрахіазматичним ядрам належить інтегруюча роль підтримки біологічних ритмів. Близько 80% клітин супрахіазматичних ядер збуджується при дії ацетилхоліну. Спроби змінити ритм діяльності ядер інфузією великої кількості серотоніну, дофаміну, тироліберину, речовини Р, гліцину або g-аміномасляної кислоти виявилися неефективними. Однак у цій галузі виявлено деякі гормони (вазопресин, гонадоліберин, речовина Р), які, безсумнівно, якимось чином беруть участь у механізмах підтримки біологічних ритмів.
Секреція багатьох гормонів (АКТГ, СТГ, глюкокортикоїди та ін.) піддається протягом доби значним коливанням. На рис. 3 представлений добовий ритм секреції СТГ. Вивчення циркадної секреції гормонів має велике клінічне значення, оскільки при деяких захворюваннях (акромегалія, хвороба Іценка – Кушинга) порушення добового ритму секреції гормонів є важливою диференціально-діагностичною ознакою, яка використовується в диференціації синдромно-подібної патології.
Гіпоталамус є тією областю ЦНС, яка за допомогою нейротрансмітерів, гіпоталамічних, гіпофізотропних гормонів, а також симпатичної та парасимпатичної частин вегетативної нервової системи інтегративно регулює функціональну активність гіпофіза та периферичних ендокринних залоз.
Відомі нині гіпофізотропнігормони гіпоталамуса діляться на гормони, що підсилюють (вивільняють, рилізинг-гормони) і пригнічують (інгібуючі) секрецію та вивільнення (виділення) відповідних тропних гормонів передньої частки гіпофіза. Комісія з біохімічної номенклатури Міжнародного товариства чистої та прикладної хімії Міжнародного біохімічного товариства (1974 р.) рекомендувала прийняти закінчення “ліберин” у назвах гормонів гіпоталамуса, що підсилюють вивільнення відповідних тропних гормонів гіпофіза (наприклад, кортиколіберин), та закінчення “ інгібуючим ефектом (наприклад, соматостатин).
Встановлено існування наступних гіпофізотропних гормонів: 1) гормон, що вивільняє лютеїнізуючий та фолікулостимулюючий гормони – гонадоліберин (люліберин); 2) кортикотропін-рилізинг-гормон кортиколіберін; 3) соматотропін-рилізинг-гормон – соматоліберин; 4) гормон, що пригнічує вивільнення гормону росту – соматостатин; 5) пролактин-рилізинг-гормон – пролактоліберин, функцію якого виконують, ймовірно, тіроліберин та ВІП; 6) гормон, що пригнічує вивільнення пролактину - пролактостатин, роль якого виконує дофамін; 7) тиротропін-рилізинг-гормон - тіроліберін; 8) гормон, що вивільняє меланоцитостимулюючий гормон – меланоліберин; 9) гормон, що пригнічує вивільнення меланоцитостимулюючого гормону – меланостатин. Існування двох останніх гормонів у людини остаточно не підтверджено.
Вазопресин також здатний стимулювати вивільнення АКТГ, але для цього потрібні дози, що перевищують у тисячі разів дози, що мають максимальний антидіуретичний ефект. Вазопресин і кортиколіберин мають синергічний вплив на секрецію АКТГ. Так, вазопресин у 2-3 рази посилює здатність кортиколіберину вивільняти АКТГ (пряме потенціювальне)дія). Проведені дослідження показали, що в нервових закінченнях серединного підвищення вазапресин і кортиколіберин виявляються разом, що свідчить про можливу їх одночасну секрецію за певних умов. Потенціювальну дію кортиколіберину на секрецію АКТГ, крім вазопресину, мають також адреналін і ангіотензин II. Як відомо, вазопресин здійснює свою дію через інозитолфосфатну систему, а адреналін та ангіотензин II – через цАМФ. На мембранах клітин передньої частки гіпофіза виявлено високоафінні рецептори до вазопресину, які фармакологічно поділяються на V2 (антидіуретичні) та V1 (вазопресорні) рецептори.
Гіпофізотропні нейрони, що секретують кортиколіберин, локалізуються в дугоподібному, дорсомедіальному, вентромедіальному ядрах, але найбільша їхня кількість розташована в паравентрикулярному ядрі. Аксони цих клітин закінчуються в області серединного піднесення, звідки через портальну систему гіпофіза кортиколіберін досягає клітин аденогіпофіза. Швидкість біосинтезу та вивільнення кортиколіберину модулюється моноамінами. Так, адреналін, норадреналін, серотонін, ацетилхолін, глютамін, ангіотензин II, нейропептид Y та аспартамін стимулюють, а аргінін вазопресин, g-аміномасляна кислота, речовина Р та опіоїдні пептиди пригнічують вивільнення кортиколіберину (схем. Крім того, холецистокінін, гастринвивільняє пептид, передсердний натрійуретичний гормон також здатні стимулювати вивільнення АКТГ.
Схема 12. Контроль секреції та вивільнення кортиколіберину.
КЛН - кортиколіберінсинтезуючий нейрон; 1 – серотонін; 2 – ацетилхолін; 3 – гамма-аміномасляна кислота; 4 – норадреналін. Суцільні стрілки – стимулюючий вплив, пунктирні – пригнічуючий вплив на секрецію кортиколіберину.