Перспективи використання ліпосомальних форм протипухлинних препаратів
А. С. Дудніченко, професор, завідувач кафедри онкології та дитячої онкології Харківської медичної академії післядипломної освіти
Перспективи використання ліпосомальних форм протипухлинних препаратів
Використання ліпосом для транспорту та цілеспрямованої доставки протипухлинних препаратів – цитостатиків є одним із перспективних напрямків в онкології. Як відомо, застосування цитостатиків супроводжується токсичними ускладненнями, зумовленими ураженням швидкообновлюваних, з високим темпом проліферації клітин кровотворних та імунокомпетентних органів (насамперед клітин кісткового мозку, епітелію шлунково-кишкового тракту, серцевого м'яза, нирок та ін.). Крім того, незначний безпосередній вплив на пухлинне зростання також обмежує використання цитостатиків у вільному вигляді. Дані, накопичені фахівцями за останні роки [1, 2, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 15, 16, 17, 19, 20], підтверджують здатність ліпосом транспортувати лікарський засіб, знижувати його загальнотоксичну дію, збільшувати терапевтичний ефект . Ці результати дозволяють сподіватися широке використання ліпосом при хіміотерапії онкологічних хворих.
Фахівці багатьох країн світу працюють над створенням готових лікарських форм цитостатиків, інкапсульованих у ліпосоми. Дослідження в даний час знаходяться на різних етапах: препарат D99, що є ліпосомами, що складаються з фосфатидилхоліну і холестерину, величиною близько 100 нм в діаметрі, що містить доксорубіцин (III фаза клінічних випробувань); Doxil (Sequues Pharmaceutical., USA), що є ліпосомами, що складаються з фосфатидилхоліну, холестерину і стеричного стабілізатора, величиною 80-120 нм в діаметрі, що міститьдоксорубіцин (комерційна форма); Daunoxome (Nextar, USA), що є ліпосомами, що складаються з дистеарилфосфатидилхоліну і холестерину, величиною близько 60 нм в діаметрі, що містить даунорубіцин (II фаза клінічних випробувань); Caelyx (Shering Plough, USA) і Ліподокс (Біолік—Ліпофарм, Україна), що є ліпосомами, що складаються з яєчного високоочищеного фосфатидилхоліну, величиною близько 150 нм в діаметрі, що містять доксорубіцин (комерційні форми). Незважаючи на цей факт, можливість використання ліпосомальних форм цитостатиків не викликає сумнівів. Зазначені ліпосомальні препарати ефективно застосовуються для лікування багатьох видів злоякісних пухлин.
Зниження токсичності протипухлинних препаратів, зокрема гематотоксичності та кардіотоксичності антибіотиків антрациклінового ряду, дозволить значно зменшити побічні дії хіміотерапії. Кардіотоксичність цих препаратів - один з основних факторів, що обмежують їхнє застосування в клініці. Оскільки частота прояву кардіотоксичної дії залежить від дози і різко підвищується при високих дозах кумулятивних, протипухлинну активність антрациклінових антибіотиків не можна використовувати повністю. У зв'язку з цим включення антибіотиків до ліпосоми дозволяє не тільки використовувати їх у повному обсязі, але й підвищити дозу препарату. Останнє можливе у зв'язку із зміненою фармакокінетикою препарату, його меншим накопиченням у серцевому м'язі. Крім того, фосфатидилхолінові ліпосоми, ймовірно, можуть знижувати процеси перекисного окислення ліпідів та зменшувати їх безпосередній вплив на мітохондрії та ядро міокардіоцитів.
Використання ліпосомальних форм цитостатиків у клініці продемонструвало зниження побічної дії препаратів, що проявляється у зменшенні нефро- такардіотоксичності, зменшенні випадків блювання, нудоти, алопеції, периферичних нейропатій, зниженні пригнічення імунної системи [1, 2, 6].
Фармакокінетика інкапсульованих у ліпосоми ліків, зокрема цитостатиків, визначається взаємодією двох факторів: швидкістю виведення з плазми (кліренсом) ліпосомального препарату та стабільністю сполуки ліпосом з ліками в кров'яному руслі. Цей процес залежить від властивостей препарату та ліпосомального носія, а саме: від розміру ліпосом та їх фізико-хімічних властивостей, проникності окремих тканин, природи зв'язку між ліпосомою та лікарською речовиною. Використання останнім часом поліетиленгліколю (ПЕГ) для покриття ліпосом робить їх більш захищеними від ретикулоендотеліальної системи, що у свою чергу призводить до збільшення тривалості напівперіоду існування препарату в кров'яному руслі та повільному проникненню його в пухлинну тканину [12]. ПЕГ покриття ліпосом також гальмує білково-опосередковане зв'язування з клітинами. Крім того, елюювання з печінкового кліренсу ПЕГ-ліпосом викликається не тільки зниженням поглинання ліпосом клітинами Купфера, але також гепатоцитами, якщо ліпосоми досить малі і проходять через пори в ендотеліальному шарі, що вистилає кровоносних судин.
Для створення ліпосомальних форм цитостатиків необхідне використання ліпосом малої величини, що дозволяє зменшити захоплення препаратів клітинами РЕМ та збільшити час їхньої циркуляції у кровоносному руслі [2, 4].
У зв'язку з цим особливо хотілося зупинитися на механізмі вибіркового накопичення ліпосомальних форм цитостатиків у пухлинній тканині. Фізіологія солідних пухлин відрізняється від фізіології нормальних тканин цілим рядом істотних аспектів [3, 8], причиною більшості яких є відмінності вваскуляризації. На відміну від регулярної, упорядкованої васкуляризації нормальних тканин, судини пухлин часто є аномальними, деформованими капілярами з проникними стінками і сповільненим кровотоком. Зростання пухлини вимагає і безперервного зростання нових судин, тобто ангіогенезу. Ці відмінності у фізіології можуть створити проблеми при лікуванні раку: наприклад, гіпоксія у солідних пухлинах викликає резистентність до променевої терапії та до деяких протипухлинних препаратів. Однак ці відмінності можуть бути використані для селективного лікування раку, а саме: проникні кровоносні судини пухлини можуть бути використані для застосування ліпосом різного складу, у тому числі стерично стабілізованих. У більшості нормальних тканин проникнення частинок обмежується безперервною ендотеліальною вистилкою судин [11]. Великі частки і ліпосоми діаметром понад 250 нм практично не проникають крізь капіляри навіть у випадках, де міжклітинні контакти та пори в ендотелії досить великі. Щільні міжклітинні контакти (2–6 нм) між ендотеліальними клітинами та більшістю нормальних тканин перешкоджають екстравазації навіть дуже дрібних ліпосомальних частинок (до 30 нм у діаметрі). Наприклад, тканини, багаті синусоїдами і капілярами (печінка, селезінка, кістковий мозок) або патологічні тканини з пошкодженими або зміненими капілярами, мають підвищену порізність і проникні для частинок діаметром менше 100 нм. Багато первинних і метастатичних пухлин мають переривчасту і високопроникну систему судин, достатню для виходу дрібних частинок, включаючи і ліпосомальні. Таким чином, фізіологія судин визначає підвищений рівень поглинання в печінці, селезінці та пухлинних тканинах. Саме цей факт і може наблизити нас до розуміння виборчого накопиченняпухлини цитостатиків, введених у ліпосомах. Як виявилося, локалізація ліпосом у пухлини є результатом підвищеного ступеня проникнення через проникні капіляри пухлин у поєднанні з порушенням дренажу лімфатичного [14, 21]. Специфічна структура кровоносних судин у пухлини та невеликий розмір ліпосом призводить до стійкого накопичення ліпосомальної лікарської речовини в пухлини, забезпечуючи цим пасивну спрямовану доставку та підвищення терапевтичної ефективності препаратів. Як показали морфологічні дослідження солідних та асцитних пухлин, присутність ПЕГ-ліпосом обмежується переважно позаклітинною рідиною пухлини, і вони поступово вивільняють лікарську речовину в зоні пухлини [12, 13].
Певну складність представляє використання рідких форм ліпосомальних препаратів, оскільки їх зберігання та транспортування передбачає зберігання при низьких температурах, що обмежує використання цих препаратів у клініці. Також необхідно відзначити, що застосування високих доз препарату, укладеного в ПЕГ-ліпосоми, утруднене через високу токсичність стеричного стабілізатора для шкіри та слизової оболонки. На нашу думку, переважно використання ліофільно висушених ліпосомальних форм препарату.
Сьогодні, ймовірно, ще рано говорити про збільшення протипухлинної ефективності ліпосомальних форм цитостатиків, проте з упевненістю можна стверджувати, що використання ліпосомальних форм протипухлинних препаратів значно знижує їхню токсичну дію на організм хворого, а це, у свою чергу, призводить до підвищення терапевтичного ефекту.