Порушення обміну білірубіну

Доброякісні (функціональні) гіпербілірубінемії

Доброякісні (функціональні) гіпербілірубінемії (пігментні гепатози) — захворювання, пов'язані зі спадковими порушеннями обміну білірубіну (ензимопатіями), що проявляються хронічною або переміжною жовтяницею без вираженої первинної зміни структури та функції печінки і без явних ознак гемолізу (за винятком первинного винятком синдрому Байлера).

До функціональних гіпербілірубінемій відносяться:

синдром Криглера-Найяра I і II типів;
синдром Жільбер;
синдром Дабіна-Джонсона;
синдром Ротора;
синдром Байлера;
синдром Люсі-Дрісколл;
синдром Мейленграхта;
синдром Аагенесу;
первинна гіпербілірубінемія.

Синдром Кріглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра - вроджена сімейна негемолітична жовтяниця з ядерною жовтяницею внаслідок повної відсутності уридін-дифосфат-глюкоронілтрансферази (УДФГТ) - перший тип або зниження її активності другий тип.

Синдром Криглера-Найяра – генетично детермінований процес. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Дефект у гені УДФГТ. За відсутності або різкого зниження активності УДФГТ різко підвищується сироватковий рівень некон'югованого білірубіну. Проникнення його в клітини та мітохондрії веде до блокади окислювально-фосфорилюючих реакцій, особливо в гіпоталамусі, хвостатому ядрі, підкіркових ядрах, мозочку. Переважно зустрічається у дітей, при II типі у деяких випадках хворі доживають до середнього віку.

Основним проявом є жовтяниця.

I-й тип. Некон'югований білірубін сироватки підвищується до 40-450 мг/л при фекальному уробіліногені менше 100 мг/л. Ядернажовтяниця проявляється білірубіновою енцефалопатією у вигляді гіпотонії, летаргії, а також різким пригніченням або навіть відсутністю смоктального рефлексу, неврогенною та метаболічною гіпотрофією дітей, опістотонусом, спастикою. Застосування індукторів мікросомальних ферментів виявляється неефективним.

ІІ-й тип. Некон'югований білірубін сироватки підвищений до 200 мг/л, клінічні симптоми менш виражені. Жовтяниця рідко досягає ступеня ядерного. Ефект від застосування фототерапії та індукторів мікросомальних ферментів добрий. У віддаленому періоді можливий розвиток глухоти, хореоатетозу, нейром'язових та особистісних відхилень, гіпоплазії зубів.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими видами гіпербілірубінемій, вродженими аномаліями печінки та біліарної системи, ядерною жовтяницею новонароджених іншої етіології.

При першому типі: фототерапія, обмінні переливання крові, плазмаферез як підготовка до трансплантації печінки.

При ІІ-му типі: фототерапія, симптоматична лікарська терапія.

При першому типі хворі гинуть у перші 18 місяців життя; при ІІ-му типі тривалість життя досягає 50 років і більше.

Синдром Жільбера

Синдром Жильбера - хронічна сімейна некон'югована гіпербілірубінемія, що частіше виникає в пубертатному періоді і має доброякісний перебіг.

Поширеність - не менше ніж у 5% населення. Співвідношення чоловіків та жінок – 4:1.

Синдром Жільбера – генетично детермінований процес. Тип успадкування – аутосомно-домінантний. Генетичний дефект гена, що кодує УДФГТ, визначає невелике зниження активності УДФГТ; порушено також захоплення та білірубіну.

Розрізняють «вроджений» варіант синдрому Жильбера (клінічні прояви розвиваються у віці 1–30 років) та синдром,клінічні прояви маніфестуються після перенесеного гострого гепатиту.

Характерна тріада ознак: жовтяниця різного ступеня вираженості, ксантелазми повік, періодичність появи симптомів. Жовтяниця найчастіше проявляється іктеричністю склер, матовою жовтяничністю шкірних покривів, особливо обличчя, іноді частковим пожовтінням стоп, долонь, пахвових западин та носогубного трикутника. Захворювання асоціюється з генералізованою дисплазією сполучної тканини. Клінічними проявами хвороби може бути загальна слабкість, пригніченість, поганий сон, складність уваги. Типове посилення жовтяниці спостерігається після вживання алкоголю, інфекцій, емоційного та фізичного навантаження, прийому низки препаратів, голодування, блювання.

Діагностикабудується на виявленні сімейного анамнезу (легка жовтяничність у членів сім'ї хворого), частого підвищення гемоглобіну, гіпербілірубінемії (менше 100 мг/л) зі значною перевагою непрямої фракції, результатів молекулярно-генетичного обстеження та функціональних проб.

Функціональні проби:

Проба з голодуванням. Хворий протягом 48 годин харчується їжею з енергетичною цінністю 400 ккал/добу. Визначають білірубін сироватки крові до проби вранці натще і через 48 годин. Проба вважається позитивною під час його підйому на 50–100%.
Нікотинова проба. внутрішньовенно вводять 40 мг нікотинової кислоти, при цьому різко підвищується рівень білірубіну в крові.
Рифампіцинова проба: введення 900 мг рифампіцину призводить до різкого підвищення рівня білірубіну в крові.
Фенобарбіталова проба: призначення фенобарбіталу в дозі 3 мг/кг/добу протягом 5 днів призводить до зниження рівня білірубіну в крові.

Молекулярно-генетичне дослідження:виявлення поліморфізму (мутації) гена UGT1A1 підтверджує синдром Жільбера

Пункція печінки проводиться лише за підозри на інші захворювання. Мікроскопічно виявляють відкладення ліпофусцину в центрі часточок.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими видами гіпербілірубінемій, гемолітичними анеміями, шунтовими гіпербілірубінеміями, постгепатичною гіпербілірубінемією.

Обмеження факторів, що провокують (алкоголь, інфекції, фізичні та психічні навантаження), лікарських препаратів – конкурентів глюкоронування або витісняючих білірубін із зв'язку з альбуміном (пероральні контрацептиви, сульфаніламіди, гепарин, саліцилати). Можливе застосування медикаментозних засобів – індукторів мікросомальних ферментів.

Гарний. Тривалість життя не обмежена.

Синдром Дабіна-Джонса

Синдром Дабіна-Джонса - вроджене сімейне порушення виведення кон'югованого білірубіну в жовчні ходи, що поєднується з відкладенням пігменту в печінкових клітинах та помірним збільшенням печінки.

Зустрічається у 02-10% населення.

Причина захворювання

Неспроможність АТФ-залежної транспортної системи гепатоцитів (канальців) призводить до порушення транспорту кон'югованого білірубіну в жовч та його рефлюксу з гепатоцитів у кров. Патогенез полягає в недостатності транспорту кон'югованого білірубіну як гепатоцит, так і з нього.

Дебют захворювання може бути у будь-якому віці, частіше у чоловіків віком від 2 до 30 років. У жінок характерний дебют після прийому гормональних протизаплідних препаратів та при вагітності.

Рецидивна жовтяниця, як правило, протікає без сверблячки. Виявляється помірна гепатомегалія, можлива спленомегалія. Болі локалізуються в правому підребер'ї з періодичним посиленням потипу жовчних кольк, супроводжуються вираженими диспептичними явищами, стомлюваністю, субфебрилітетом.

Діагностика

Лабораторна діагностика. Визначають кон'юговану та некон'юговану гіпербілірубінемію до 100 мкмоль/л, білірубінурію. Інші печінкові проби не змінені чи змінені незначно. Відзначається підвищення рівня копропорфірину I та зниження рівня копропорфірину III у сечі. При проведенні проби з бромсульфалеїном визначається підвищення його рівня в крові через 2 години після введення.

При проведенні холецистографії тінь жовчного міхура відсутня, уповільнено виведення контрасту в порожнину жовчного міхура.

При гістологічному дослідженні печінкового біоптату виявляють накопичення меланіноподібного пігменту від жовто-коричневого до чорного кольору («шоколадна печінка»). Мікроскопічно - відкладення ліпофусцину в центрі часточок, фіброз відсутній.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими видами гіпербілірубінемій, синдромом Каролі (кістозне розширення внутрішньопечінкових жовчних ходів), гепатитами, первинним біліарним цирозом, лікарським холестазом, синдромом Циве.

Можливою формою синдрому Дабіна-Джонса є синдром Бюрка - ліпохромний гепатоз, але без жовтяниці, зі значною гепатоспленомегалією.

Синдром Ротора

Синдром Ротора - ідіопатична сімейна доброякісна гіпербілірубінемія з адекватним підвищенням кон'югованого та некон'югованого білірубіну.

Синдром Ротора – генетично детермінований патологічний процес. Порушення успадкування визначається аутосомно-домінантним типом. При цьому порушено захоплення некон'югованого білірубіну гепатоцитами, зміну його глюкоронування та виведення з подальшим рефлюксом білірубіну в кров.

Клініка подібна до синдрому Дабіна-Джонсона. Найчастіше розвивається у хлопчиків у пубертатному періоді. Виразність хронічної жовтяниці шкіри та слизових, її інтенсивність залежить від провокуючих факторів. Гепато-і спленомегалія відсутні.

Діагностика

Лабораторна діагностика. Виявляються гіпербілірубінемія до 100 мкмоль/л (в рівній мірі підвищені показники прямого та непрямого білірубіну), білірубінурія.

Порушено поглинання бромсульфалеїну печінкою, відсутній другий пік концентрації в крові (як при синдромі Дабіна-Джонсона).

При холецистографії жовчний міхур контрастується.

При гістологічному дослідженні печінкового біоптату виявляють дрібнокрапельну жирову дистрофію гепатоцитів переважно по ходу жовчних капілярів.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими видами гіпербілірубінемії, гепатитами, первинним біліарним цирозом, лікарським холестазом, постгепатитною доброякісною гіпербілірубінемією.

Сімейний доброякісний зворотний холестаз

Холестаз пов'язаний із гіпоплазією лімфатичних судин печінки та інших органів. Маніфестація клінічних симптомів відбувається у неонатальному періоді з наступними можливими рецидивами у дорослих. У хворих розвиваються лімфатичні набряки, дефіцит жиророзчинних вітамінів. У клінічній картині типові гепатомегалія та порушення функцій печінки. Гістологічно визначається внутрішньопечінковий холестаз із гігантоклітинною трансформацією.

Дефіцит вітаміну Е призводить до прогресуючої мозочково-спінальної дегенерації (синдром Пермуттера).

Злоякісний сімейний холестаз

Розвивається на першому році життя. Хвороба проявляється жовтяницею із свербінням, гепатоспленомегалією, геморагічним синдромом. Відбуваєтьсяформування перипортального фіброзу та проліферація жовчних проток. Прогноз поганий.

Синдром Люсі-Дрісколл

Синдром Люсі-Дрисколл - аутосомно-рецесивно успадкований стан, що розвивається у всіх дітей, народжених від однієї матері і страждає на це захворювання. Захворювання проявляється у перші чотири дні життя дитини тяжкою гіпербілірубінемією аж до ядерної жовтяниці. Порушення кон'югації білірубіну обумовлено наявністю в молоці матері інгібітора УДФГТ. Припинення грудного вигодовування призводить до одужання.

Первинна гіпербілірубінемія

Первинна гіпербілірубінемія - рідкісне захворювання, пов'язане з надмірним утворенням білірубіну в кістковому мозку. Причина - неефективний еритропоез (передчасне руйнування в кістковому мозку незрілих попередників еритроцитів). У периферичній крові руйнування еритроцитів відбувається зі звичайною швидкістю. Клінічно захворювання проявляється компенсованим гемолізом.