Препарати з активністю гормонів задньої частки гіпофіза

Препарати, з активністю гормонів задньої частки гіпофіза - розділ Медицина, Лікарські засоби з активністю гормонів гіпофіза та гіпоталамуса Аналоги Фоллікулостимулюючого Гормону (ФСГ). Урофол.

Аналоги фолікулостимулюючого гормону (ФСГ).

Урофолітропін (Urofollitropin, Metrodin). Являє собою людський ФСГ, виділений із сечі жінок, які перебувають у періоді менопаузи. Його активність становить близько 4% активності ФСГ. Є глікопротеїновим гормоном, який продукується передньою часткою гіпофіза. Складається з 2 субодиниць a та b. a-субодиниця є спільною з іншими гормонами цього сімейства (лютеїнізуючим гормоном, хоріонічним гонадотропіном), а b-субодиниця визначає характер біологічної актиності гормону.

Механізм дії та фармакологічні ефекти.ФСГ діє на специфічні рецептори, розташовані на поверхні клітин-мішеней репродуктивної системи. Активація рецепторів через Gs-білка передає сигнал на аденілатциклазу. Збільшення активності аденілатциклази супроводжується синтезом цАМФ, активацією цАМФ-залежних протеїнкіназ у клітині, які забезпечують транскрипцію низки генів та реалізацію дії гормону:

Збільшує синтез андрогензв'язуючих білків клітинами Сертолі. Ці клітини оточують сперматозоїди, що ростуть, і за рахунок андрогензв'язуючого білка забезпечують фіксацію великих кількостей тестостерону і дигідротестостерону поблизу сперматозоїдів. У результаті, навколо сперматозоїдів, що ростуть, створюються високі концентрації андрогенів, які необхідні для нормального сперматогенезу.

У жінокфункції ФСГ більш багатогранні:

ФСГ у першу половину циклу сприяє зростанню та розвитку фолікулів;
Забезпечує синтез на поверхніфолікулів рецепторів для ЛГ;
Забезпечує синтез ферменту ароматази у клітинах оболонки фолікула. Цей фермент необхідний конверсії андрогенів в естрогени;
Під час піку секреції ФСГ в 11-14 дні циклу він сприяє овуляції (виходу яйцеклітини).

Показання для застосування та режими дозування: ФСГ використовують для стимуляції росту фолікулів з метою подальшої овуляції або екстракорпорального запліднення при лікуванні жіночої безплідності. Існує 2 схеми введення: а) можливе щоденне введення внутрішньом'язово по 75-150 МО протягом 7-12 днів (ін'єкції починають в один із семи перших днів циклу); б) іноді застосовують введення через день у дозі 225-375 МО також протягом 7-12 днів. Одночасно з проведенням ін'єкцій за допомогою УЗД або моніторування рівня естрогенів слідкують за дозріванням фолікула. Як тільки фолікул дозріє, введення ФСГ припиняють та виконують ін'єкцію ЛГ.

За відсутності ефекту лікування через кожні 7-14 днів можливе збільшення разової дози на 37,5-75 МО. Якщо після 5-тижневої терапії ефект відсутній, лікування необхідно припинити.

Болі у місці введення, розлади ШКТ;
Освіта кіст яєчників;
Синдром «гіперстимуляції яєчників». Виникає на 7-10 день після овуляції та характеризується різким системним збільшенням проникності судин. Якщо вагітність не настає, то після менструальної реакції він піддається зворотному розвитку. Ризик розвитку синдрому високий, якщо рівень 17b-естрадіолу в крові жінки перевищує 3000 пмоль/л. Синдром характеризується здуттям живота та різкими болями. З'являється нудота та блювання, збільшується маса тіла (за рахунок набряків), розвивається асцит, скупчення рідини в порожнинах тіла (перикарді, плевральній порожнині). Все це супроводжуєтьсягемоконцентрацією та зниженням ОЦК. Яєчники різко збільшуються у розмірі (понад 12 см). Підвищується згортання крові та з'являються тромбоемболічні ускладнення. Допомога полягає у проведенні заходів, спрямованих на відновлення ОЦК та корекцію водно-електролітних порушень. Не слід видаляти рідину з порожнин без абсолютних показань, т.к. у період зворотного розвитку синдрому вона піддаватиметься зворотній абсорбції в кров'яне русло (у цей час слід застосовувати сечогінні засоби).

Форма випуску:порошок 75 та 150 МО в амп.

Фолітропін (Follitropin, Puregon, Gonal-F). Являє собою ФСГ, отриманий рекомбінантним шляхом. По активності в 25 разів перевищує урофоллітропін і можна порівняти з активністю природного ФСГ. Застосовують за тими ж показаннями, що й урофолітропін.

Форма випуску:порошок 50, 75, 100 та 150 МО в ампулах.

Аналоги лютеїнізуючого гормону (ЛГ).

Гонадотропін хоріонічний (Chorionic gonadotropin, Pregnyl, Profasi). Гормон, який синтезує плацента людини та коней (у інших тварин він не виявлений). Є глікопротеїном a- та b-ланцюга якого практично ідентичні ЛГ (за винятком послідовності з 30 амінокислот на С-кінці b-ланцюга).

Механізм дії та фармакологічні ефекти.ЛГ та хоріонічний гонадотропін активують специфічні рецептори на поверхні клітин мішеней, які подібно до рецепторів ФСГ також через Gs-білки пов'язані з аденілатциклазою. Синтез цАМФ та активація залежних від нього протеїнкіназ забезпечує дію гормону.

У чоловіківзбільшується продукція тестостерону клітинами Лейдіга яєчок.

У жінокгормон виробляється в пульсовому режимі, синхронно з секрецією гонадоліберину ібере участь у ряді ефектів:

Під час піку секреції у 11-14 дні циклу гормон забезпечує овуляцію;
У другу половину циклу стимулює клітини жовтого тіла (колишній фолікул) та індукує вироблення прогестерону та андрогенів;
Сприяє імплантації яйцеклітини та підтримує розвиток плаценти.

Показання для застосування та режим дозування:

Диференціальна діагностика крипторхізму та затримки опущення яєчок (псевдокрипторхізму). Вводять внутрішньом'язово по 500-1000 МО дітям до 6 років та 1500 МО дітям старше 6 років 2 рази на тиждень. При псевдокрипторхізм відбувається поступове опущення яєчок в мошонку.
Лікування гіпогонадотропного гіпогонадизму (затримка статевого розвитку, пов'язана з недостатністю функції гіпофіза) у чоловіків. Вводять внутрішньом'язово по 1000-2000 МО 2-3 рази на тиждень.
Індукція овуляції у жінок із безпліддям після курсу лікування ФСГ. Виконують одноразову ін'єкцію 5000-10000 МО внутрішньом'язово через 24-48 годин після останнього введення ФСГ.
Для підтримки функції жовтого тіла у жінок із невиношуванням вагітності. Введення починають відразу після діагностики вагітності (але не пізніше 8 тижнів) і продовжують до 14 тижнів вагітності включно. Перша ін'єкція 10 000 МО, потім по 5 000 МО 2 рази на тиждень.

Небажані ефекти.Введення хоріонічного гонадотропіну може викликати зміни з боку ЦНС у вигляді втоми, дратівливості, головного болю, депресії. Можливі алергічні реакції. Подібно до ФСГ викликає «синдром гіперстимуляції яєчників» у жінок та його аналог у чоловіків у вигляді набряків, гінекомастії та болів у ділянці промежини.

Форма випуску:порошок 500, 1000, 1500, 2000 та 5000 МО в ампулах.

Кошти, з активністю ФСГ та ЛГ.

Менотропін (Menotropins, Pergonal, Humegon). Являє собою суміш ФСГ і ЛГ (1:1) виділених із сечі жінок, які перебувають у постменопаузальному періоді. Введення менотропіну людині відтворює ефекти кожного з гормонів, описаних вище.

Застосування та режим дозування:

Лікування безпліддя у жінок, обумовленого гіпоталамо-гіпофізаною патологією. Існує 2 схеми введення: а) можливе щоденне введення внутрішньом'язово по 75-150 МО протягом 7-12 днів (ін'єкції починають в один із семи перших днів циклу); б) іноді застосовують введення через день у дозі 225-375 МО також протягом 7-12 днів. Одночасно з проведенням ін'єкцій за допомогою УЗД або моніторування рівня естрогенів стежать за дозріванням та овуляцією фолікула. Щойно фолікул дозріє, введення припиняють.
Стимуляція сперматогенезу у чоловіків із гіпоталамо-гіпофізарним гіпогонадизмом. Менотропін застосовують лише в тому випадку, якщо попередня терапія людським хоріонічним гонадотропіном викликала лише андрогенну реакцію без ознак сперматогенезу. При цьому, на тлі введення хоріонічного гонадотропіну (2000 МО 2 рази на тиждень) одночасно вводять менотропін по 75 МО 3 рази на тиждень (їх можна змішувати в одному шприці). Лікування продовжують протягом 4 місяців, якщо ефект не досягнутий дози менотропіну можна підвищити в 2 рази і продовжувати курс лікування ще протягом 3 місяців. За відсутності позитивних результатів подальше лікування припиняють.

Небажані ефекти.Аналогічні ефектам ФСГ та ЛГ.

Форма випуску:порошок 150 і 300 МО в ампулах.

Інгібітори секреції гонадотропінів.

Даназол (Danazol, Danol, Danodiol). Похідне 17a-етинілтестотерону.Механізм дії.Даназол є парціальним агоністом андрогенових та гестагенових рецепторів. Тобто. він активує вільні рецептори до цих гормонів, але в тому випадку, якщо вони вже зайняті ендогенними гормонами, даназол витісняє їх із зв'язку з рецепторами і чинить «блокуючу дію».

У нормі регулювання продукції гонадотропінів здійснюється за механізмом негативного зворотного зв'язку. Під впливом гонадотропних гормонів утворюються статеві гормони, які зв'язуються з рецепторами на поверхні гіпоталамуса та гіпофіза та гальмують синтез та секрецію гонадотропінів та гонадоліберину. При зниженні концентрації статевих гормонів рецептори гіпофіза та гіпоталамуса звільняються та рівень гонадотропних гормонів знову підвищується.

Даназол зв'язується з рецепторами на поверхні гіпофіза та гіпоталамуса, стимулює ці рецептори і в результаті підвищена секреція гонадоліберину та гонадотропних гормонів зменшується. У той же час на рецептори на поверхні периферичних органів мішень (репродуктивний тракт) даназол практично не впливає. Даназол не впливає на процеси нормальної секреції гонадотропних гормонів.

1. Знижується патологічно підвищений рівень ФСГ та ЛГ, за відсутності впливу на нормальні рівні гонадотропінів. Ефект досягає максимуму через 60-90 днів регулярного прийому.

2. Пригнічує функцію статевих залоз. Почасти це спричинено зниженням рівня гонадотропінів, почасти прямим впливом на стероїдогенез. Даназол знижує активність ферментів, що здійснюють кінцеві етапи синтезу статевих стероїдів: 17a-гідроксилази, 21-гідроксилази, 11b-гідроксилази. Крім того, він блокує активність ключового ферменту стероїдогенезу – P450SCC. У результаті відбувається зниження рівня глюкокортикостероїдів, прогестеронів та андрогенів.

3. Метаболіт даназолу– етістерон має слабкий гестагенний та андрогенний ефект.

4. Гальмує зростання та розвиток ендометріоїдної тканини, викликає атрофію нормального ендометрію.

Показання до застосування та режими дозування:

Ендометріоз. Застосування даназолу пригнічує як нормальну тканину ендометрію, так і патологічні ендометріоїдні розростання, позбавляючи їхньої гормональної підтримки. Лікування починають з 1-го дня менструального циклу в дозах 400-800 мг на добу, розділених на 2-4 прийоми. Тривалість курсу – 6 місяців. За ефективністю даназол можна порівняти з аналогами гонадоліберину (одужання в 80% випадків), він дещо поступається ним за переносимістю (частотою небажаних ефектів), але пов'язаний з меншими фінансовими витратами.
Дифузна матопатія, передменструальний синдром у жінок та гінекомастія у чоловіків. Призначають по 100-400 мг на добу на 2-4 прийоми протягом 3 місяців.
Передчасне статеве дозрівання в дітей віком. Даназол застосовують по 100-400 мг на добу в 2-4 прийоми. Використання даназолу дозволяє затримати статевий розвиток на скільки завгодно великий термін, тривалість якого визначається лише тривалістю застосування даназолу.

1. У жінок можливе виникнення симптомів вірилізації, зумовлених метаболітом даназолу – вугрі, набряки, зростання волосся на тілі за чоловічим типом (усики, бакенбарди, борідка, біла лінія живота), гіпертрофія клітора, мутація голосу, атрофія статевих залоз.

2. Можливі нервозність, головний біль, емоційна нестабільність.

3. Гарячі «припливи» та зниження лібідо.

4. Досить рідко виникають біль у спині, м'язові спазми, алопеція.

5. Гепатотоксична дія, загострення порфірії.

Форма випуску:капсули по 100 та 200 мг.

Гестрінон (Gestrinone, Nemestran). Похідне 19-норстероїдів.Механізм дії.На відміну від даназолу має більш селективну дію, є парціальним агоністом андрогенових та антагоністом естрогенових та гестагенових рецепторів.

У гіпофізі та гіпоталамусі жінок, за рахунок активації андрогенових рецепторів, гальмує секрецію гонадоліберину, ФСГ та ЛГ. У периферичних органах-мішенях (тканини репродуктивного тракту) блокує естроєгнові та гестагенові рецептори, позбавляючи тканини гормональної регуляції.

Фармакокінетика.На відміну від даназолу всмоктується повніше і швидко, практично не піддається пресистемної елімінації в печінці, як і всі інші 19-норстероїди. Метаболізм протікає повільно, період напівелімінації близько 27 годин, тому навіть при призначенні не частіше ніж 2 рази на тиждень можна підтримувати постійну концентрацію ліків в організмі. Елімінація здійснюється рівною мірою нирками та печінкою (тоді як у даназолу переважно гепатична елімінація).

Гальмує зростання та розвиток ендометріоїдної тканини, викликає атрофію нормального ендометрію.
Знижує продукцію та рівень гонадоліберину, ФСГ та ЛГ, зменшує утворення прогестерону та естрогенів. Максимум ефекту спостерігається через місяць регулярного застосування.

Показання для застосування та режим дозування: Гестринон застосовують для лікування ендометріозу. Призначають внутрішньо по 2,5 мг у 1 та 4 дні менструальної реакції і надалі продовжують прийом по 2,5 мг 2 рази на тиждень у ті ж дні тижня, на які припали перші два прийоми. Курс лікування – 6 місяців.

Небажані ефекти.Аналогічні ефектам даназолу, але виникають значно рідше.