Продовження життя пригальмувати мітохондрії
Мітохондріальні сигнали збільшують тривалість життя
Природа сигналу, що посилається клітинами з мітохондріями, що знаходяться в стані стресу – гіпотетичного фактора, названого Ділліном «мітокіном» – залишається невідомою. Тим не менш, він припускає, що мітокіни можуть бути коли-небудь використані як посланці від здорових до нездорових тканин для лікування дегенеративних захворювань.
«Уявіть собі, що ми могли б потривожити мітохондрії в печінці і змусити їх посилати мітокін дегенеруючим нейронам», – каже він. «Замість того, щоб домагатися попадання в головний мозок лікарського препарату, ми змогли б використовувати здатність самого організму посилати природні рятувальні сигнали».
Збільшення тривалості життя, обумовлене зменшенням активності мітохондрій, може здатися парадоксальним. Як підтримка електростанцій в активному стані може обернутися чимось, окрім плюсу?
Але виявляється, що багато вчених, включаючи Діллін, спостерігали загадкову кореляцію між мітохондріями, генерацією енергії в клітині і тривалістю життя – взаємозв'язок, який передбачає, що для того, щоб жити довго, зовсім не обов'язково процвітати на субклітинному рівні.
Виходячи з результатів експериментів, вчені припустили, що тривалість життя збільшує унікальний сигнал, що виходить від мітохондрій, що знаходяться в стані стресу, в нейронах або клітинах кишечника, що передається у віддалені тканини.
Головне відкриття полягало в тому, що черв'яки з ЕТЦ, вибірково порушеною втратою ссо-1 або в клітинах кишечника, або в нейронах, жили довше за нормальні черв'яки, у той час як на тваринах з порушеннями ЕТЦ в клітинах м'язів,шкіри чи статевих клітинах ця закономірність не поширювалася. Виходячи з результатів експериментів, вчені припустили, що тривалість життя збільшував унікальний сигнал, що виходить від пошкоджених мітохондрій у нейронах або клітинах кишечника і переданий у віддалені тканини.
"Цікаво, що для отримання максимального ефекту маніпуляції з ЕТЦ мали проводитися протягом критичного тимчасового вікна в житті хробака", - наголошує Діллін. «Якщо перенести ці дані на людину, то маніпуляції з мітохондріями 30-річного додали б йому 15 років життя, а ось 80-річний виграв би лише 2-3 роки».
Щоб визначити, як клітини реагують на сигнали про збільшення тривалості життя, вчені провели моніторинг плану екстреного порятунку клітин, званого в українськомовній літературі відповіддю неструктурованих білків (Unfolded Protein Response – UPR), хоча, ймовірно, правильніше було б називати його відповіддю на неструктуровані білки, оскільки в першому випадку виходить, що самі неструктуровані білки організують захист проти себе. Клітини приводять у дію цей план при надмірному накопиченні білків, що супроводжується порушенням їхнього фолдингу. Порушення структури білків надає на клітину токсичну дію і, щоб уникнути її смерті, UPR мобілізує команду помічників, які відновлюють структуру деструктурованих протеїнів, що накопичуються в ендоплазматичному ретикулумі. Якщо механізм з якихось причин не спрацьовує, запускається програма самознищення клітини – апоптоз.
Коли Діллін та його колеги почали годувати черв'яків хімічними речовинами, що блокують UPR, вони виявили, що порушення функції ССО-1 у нейронах або клітинах кишечнику більше не справляло позитивного ефекту на тривалість.життя. Це важливе відкриття ілюструє, що збільшує тривалість життя чинником є саме ініціація рефолдингу білків, у разі у відповідь віддалений мітохондріальний стрес.
До 2000 року підручники біології описували мітохондрії лише у термінології вироблення енергії. «Нас захопила метаболічна функція мітохондрій», – каже Діллін, помічаючи, що збільшують тривалість життя сигнали, що описуються в їхній статті, не є метаболічними у строгому значенні слова. «Але тепер ми дізналися і про багато інших важливих функцій, які здійснюють мітохондрії».
Наприклад, «метаболічне» пояснення збільшення тривалості життя, відоме як «теорія швидкості життя», виглядає таким чином: інтенсивно працюючі мітохондрії спалюють свічку клітинної енергії з двох кінців, призводячи до передчасної смерті. І навпаки, клітини, що скупо витрачають енергію, живуть довше.
Дослідження Ділліна спростовує такий сценарій. "Ми показали, що все зводиться до фолдингу білків", - говорить він. "Ця тема поєднує всі дослідження моєї лабораторії".