Професор А

КЛЮЧОВІ СЛОВА: мієлолейкоз, інгібітор, хронічний мієлолейкоз, онкологія

Ще зовсім недавно тривалість життя хворих на ХМЛ становила 3–5 років, а сьогодні загальне виживання пацієнтів збільшилося. З чим це пов'язано?

За останні 10 років завдяки досягненням молекулярно спрямованої терапії у лікуванні хронічного мієлолейкозу стався справжній прорив. Сьогодні для терапії ХМЛ ми використовуємо таргетні (цілеспрямовано впливають) препарати, які блокують онкобілок BCR-ABL. Вони впливають безпосередньо на «мішень» – лейкозні клітини, причому нормальні клітини зберігаються і, таким чином, практично відновлюється нормальний гемопоез. Перший таргетний препарат, який став застосовуватися в клінічній практиці в Україні, – іматиніб (Глівек). Дванадцятирічний досвід його використання продемонстрував високу ефективність препарату у хворих на ХМЛ. Саме перехід на терапію Глівеком дозволив збільшити загальне виживання до 8 років у 85% пацієнтів, а без прогресування хвороби до 8 років терапії становить 92%. Поліпшити ці показники стало можливим з появою інгібіторів тирозинової протеїнкінази другого покоління – нілотинібу та дазатинібу.

Нілотиніб – це фактично аналог іматинібу, який відрізняється більш цілеспрямованою дією, проте цих відмінностей достатньо, щоб препарат демонстрував більш високу ефективність. Він синтезований з урахуванням знань про молекулярну і просторову структуру патологічного білка р210, тому чіткіше вбудовується в його структуру і, відповідно, дозволяє швидше знижувати лейкозну масу. Так, у перші два роки лікування ймовірністьдосягнення глибокої відповіді при терапії іматинібом становить 27%, а нілотинібом – 55%, а до кінця третього року терапії ймовірність досягнення глибокої відповіді на фоні прийому іматинібу становить 53%, а нілотинібу – 71%. Важливість швидкого придушення лейкозного клону на ранніх етапах терапії обумовлена тим, що найбільший ризик прогресії ХМЛ існує протягом перших трьох років захворювання.

Дазатиніб – теж високоефективний препарат, так само як і нілотиніб, він має здатність пригнічувати більшість мутантних клонів, які виникають при терапії іматинібом, що забезпечує ефективність цих препаратів при резистентності до іматинібу. При призначенні дазатинібу як препарату першої лінії терапії він перевершує іматиніб за швидкістю досягнення цитогенетичної відповіді, проте достовірного зниження прогресії ХМЛ не виявлено. Певні труднощі тривалого застосування дазатинібу може бути зумовлені його политаргетным дією, тобто впливом багато мішені.

Можливість системного використання інгібіторів тирозинкіназ другого покоління (нілотиніб і дазатиніб) як терапія першої лінії вкрай важлива, оскільки в цьому випадку у більшої кількості пацієнтів досягається велика і повна молекулярна відповідь, тобто спостерігається більш виражене пригнічення Ph-позитивного клону. У таких пацієнтів можливо буде обговорювати питання щодо безпечного переривання прийому препаратів (32% проти 15%). Говорити про повну ерадикацію лейкозного клону у хворих на ХМЛ на сьогоднішній день неможливо, оскільки таргетні препарати не діють на «покояться» Ph-позитивні стовбурові клітини.

Чи можливе повне лікування від ХМЛ?

На даному етапі розвитку таргетної терапії ще рано говорити про повне лікування. Сьогодні ми прагнемо того,щоб налагодити моніторинг за залишковою масою лейкозних клітин та виявити пацієнтів, у яких можна безпечно перервати лікування. По-перше, хворі втомлюються від багаторічної терапії. Особливо це питання актуальне для хворих, у яких відзначається токсичність навіть 1-2-го ступеня: набряки під очима, біль у м'язах, нудота. По-друге, питання про переривання лікування ставлять молоді жінки, які планують народити дитину. З близько 6000 хворих на ХМЛ, яких ми лікуємо сьогодні, близько 2000 – це молоді пацієнти віком до 40 років (співвідношення статей приблизно рівне). Раніше вони не мали можливості народити дитину через потенційну тератогенність терапії іматинібом, яку не можна було перервати на період вагітності. Сьогодні за допомогою препаратів другого покоління ми можемо досягти у пацієнтки глибокої стабільної відповіді, а потім досить безпечно перервати лікування на час вагітності. Дані клінічних досліджень показали, що це можливо у тих пацієнтів, які отримали так звану повну молекулярну відповідь. Така відповідь вважається підтвердженою, коли патологічні клітини не виявляються за допомогою найчутливіших методів діагностики (рівень BCR-ABL-транскрипту менше 0,01% IS або негативне значення) протягом не менше двох років.

Результати дослідження, проведеного у Франції у 2007–2009 рр., показали, що зі 100 хворих, які перервали лікування, у 60% відбувся рецидив. Проте у 40% досягнута повна відповідь зберігалася в середньому 2,5 року (від 9 місяців до 5 років), що вселяє певний оптимізм. Таким чином, на сьогоднішній день основна мета лікаря – досягти максимально глибокої відповіді протягом півтора-двох років, підтримати цю відповідь ще протягом року і далі розглядати питання щодо безпечного переривання терапії. Підкреслю: лікарповинен обговорювати з пацієнтом питання, пов'язані з тактикою лікування, оскільки відданість пацієнта терапії – одне з найважливіших складових її ефективності.

Лікарська терапія онкологічних захворювань часто пов'язана з побічними ефектами. Наскільки в цьому сенсі утруднено лікування ХМЛ?

При тривалій терапії іматинібом можливий розвиток таких небажаних явищ, як набряк обличчя, м'язові судоми, підвищена маса тіла. Побічні ефекти не лише знижують якість життя хворого на ХМЛ, а й можуть стати причиною пропуску прийому препарату, що, у свою чергу, може призвести до рецидиву захворювання. При лікуванні нілотинібом найчастішими побічними ефектами є висипання, свербіж шкіри, головний біль і так звана лабораторна токсичність (підвищення рівня білірубіну, ліпази без клінічних проявів). Власний трирічний досвід призначення нілотинібу показав, що небажані явища на тлі його прийому розвиваються протягом першого року терапії, надалі їх вираженість зменшується, що дозволяє досягти у пацієнтів високої комплаентності. При призначенні дазатинібу найбільш значущим ускладненням є розвиток плеврального випоту, що відзначається у 14-35% хворих. Частота розвитку цього ускладнення залежить від стадії ХМЛ, дози препарату, наявності ряду супутніх захворювань.

Наскільки гостро постає проблема резистентності до препаратів, що використовуються при лікуванні ХМЛ?

Резистентність може бути обумовлена біологією пухлини, вона може бути пов'язана з мутацією гена BCR-ABL або додатковими хромосомними поломками, які виникають у процесі перебігу лейкозу. Крім того, резистентність може виникнути внаслідок нерегулярного застосування препарату. На жаль, відсутність організованого лікування захворювання наРанні етапи призвели до того, що в нашій країні утворився досить великий контингент резистентних хворих. До речі, на тлі терапії нілотинібом і дазатинібом резистентність виникає набагато рідше, ніж при терапії іматинібом. У разі застосування нілотинібу як перша лінія терапії ймовірність виникнення мутацій і резистентності вкрай мала. У практичному аспекті також важливо, що нілотиніб і дазатиніб мають мінімальну перехресну токсичність, тобто при поганій переносимості іматинібу можна підібрати препарат, що підходить конкретному хворому.

Проте на тлі лікування як іматінібом, так і нілотинібом і дазатинібом можуть накопичуватися мутації, що призводять до розвитку резистентності. Аналіз мутацій BCR-ABL може допомогти у виборі конкретного препарату, найбільш ефективного у хворого. При виникненні мутації Т 315I відзначається резистентність до всіх трьох інгібіторів тирозинкіназ. У таких випадках хворому має бути рекомендована трансплантація кісткового мозку. В даний час проводяться клінічні випробування нового препарату понатиниб, високоефективний при даній мутації. Крім того, за кордоном ведеться пошук нових препаратів, які зможуть впливати на стовбурові, або «сплячі», клітини, до яких наявні на сьогоднішній день лікарські препарати не можуть «добиратися». Поки ці препарати не доступні в клінічній практиці, пацієнтам, у яких розвивається резистентність до лікарської терапії, необхідна трансплантація кісткового мозку.

Наскільки доступні сучасні таргетні препарати для пацієнтів?

Міністерство охорони здоров'я Україна повністю задовольняє потребу пацієнтів у препараті першого покоління – Глівеку. На жаль, системне забезпечення хворих на ХМЛ нілотиніб та дазатиніб.поки що відсутня. Адже ці препарати дозволяють нам змінити цілі лікування – від продовження життя хворого до зниження ймовірності прогресії та безпечного переривання лікування. Перехід на терапію препаратами другого покоління вже на ранній стадії захворювання дозволить знизити навантаження бюджет за рахунок періодів, коли пацієнт зможе обходитися без лікування.

Чи беруть участь українські вчені-клініцисти у розробці нових методів терапії ХМЛ?

Безперечно. Насамперед, ми маємо доступ до нових методів терапії завдяки міжнародним програмам клінічних випробувань. На базі Гематологічного наукового центру проходили клінічні випробування іматинібу, нілотинібу та дазатинібу, нині вивчається ще один препарат другого покоління – бозутініб. Це дуже важливо, оскільки ми маємо можливість оцінити ефективність та безпеку таргетної терапії, спираючись на власний досвід, а не лише на літературні джерела, а отже, наші пацієнти отримають своєчасне та сучасне лікування.