Противірусна терапія герпесу у хворих з імунодефіцитами
Опубліковано в журналіТерра Медика Нова »» № 2 '99
ІНФЕКЦІЙНІ ХВОРОБИВ.А. Ісаков, М.М. Сафронова, Ю.В. Аспель
НДІ грипу РАМН, МАПО, Санкт-Петербург, Україна
У практичній роботі лікарі часто зустрічаються з розвитком у хворих на вторинні імунодефіцитні стани (ІДС) різного генезу. Причиною імуносупресії можуть бути перенесені вірусні або бактеріальні інфекції, сонячна інсоляція, переохолодження, радіаційне опромінення, погане харчування, важке соматичне захворювання, широка хірургічна операція, онкологічна та гематологічна патології та ін. бактеріальних інфекцій (таких як представники сімейства герпесвірусів (ГВ), аденовіруси та деякі інші респіраторні віруси, ВІЛ, хламідії, мікоплазми). Необхідно підкреслити, що клінічні прояви інфекції (у тому числі і ГВ-інфекцій), що протікали раніше латентно, можуть бути важкими на тлі ІДС, з тенденцією до генералізації та виникнення ускладнень, що часом визначають розвиток та результат основного захворювання, створюючи загрозу для здоров'я та життя пацієнта. Так, зазначено, що якщо у пацієнта з нормальною імунною реакцією вкрай рідко зустрічаються ускладнення після перенесеного простого герпесу, то після трансплантації кісткового мозку, що супроводжується субтотальним опроміненням тіла та імуносупресивною терапією, до 2% хворих мають ураження ЦНС, такі як вірусний асептичний менинг. менінгоенцефаліт, поперечний мієліт або некротична мієлопатія [7].
Класифікація клінічних форм герпесвірусної інфекції (ГІ) у осіб з імунодефіцитними станами (Ісаков ВА, Сафронова М.М., 1997)
I. Простий герпес
Атипові форми Зостериформний простий герпес (ПГ) Герпетиформна (герпетична) екзема Капоші Виразково-некротична форма ПГ
Генералізовані форми Вісцеральна форма (менінгіт, енцефаліт, гепатит та ін.) Дисемінована форма (ураження багатьох органів та систем)
II. Вітряна віспа - оперізувальний герпес
Гангренозна форма Геморагічна форма (важкі ускладнення: пневмонія, енцефаліт, міокардит, гепатит) Виразково-некротична форма Генералізована форма
III. Інфекція вірусами Епштейна-Барра
Септична форма інфекційного мононуклеозу Лімфома Беркітта (новоутворення щелепи, ураження слинних та щитовидної залоз, інших органів) Лейкоплакії слизових оболонок язика, порожнини рота, рідше - статевих органів Назофарингеальна карцинома
IV. Цитомегаловірусна інфекція
Генералізована форма інфекції Гепатит (підгострий та хронічний) Пневмонія (у поєднанні з бактеріальними ускладненнями) Енцефаліт
V. Інфекція вірусами герпесу людини 6-го та 7-го типів
Генералізовані форми інфекції Енцефаліти Пневмонії Лімфаденопатії Інфекція при гострих лейкозах, що розвинулася після трансплантації органів; при СНІДі, колагенозах та ін.
VI. Інфекція вірусом герпесу людини 8-го типу
Інфекція при саркомі Калоші, асоційованій з ВІЛ-інфекцією та СНІДом
Генітальний герпес (ГГ) зустрічається у 6%-10% дорослих. ГВ-інфекцій спостерігаються у 2% людей, серед онкологічних хворих – у 50%, при ВІЛ-інфекції та СНІДі – у 95% [1-3]. При цьому показано, що прогностично найбільш значуще комплексне визначення ДНК ВПГ-1, ЦМВ та ВГЧ-6 (метод дот-гібридизації) у хворих з ВІЛ-інфекцією [2]. Доведено, що ГВ є кофакторами активації тапрогресування ВІЛ-інфекції та СНІДу.
Слід зазначити можливу роль вірусу простого герпесу-2 (ВПГ-2) (в асоціації з паповавірусами, цитомегаловірусом, хламідіями та мікоплазмами) у розвитку неопластичних процесів у людини, зокрема раку шийки матки та раку передміхурової залози. Вважають, що в цьому випадку ВПГ-2 може виступати як кофактор канцерогенезу, ініціюючи розвиток дисплазії та підтримуючи її у стані стабілізації [4]. Важлива роль як етіологічного фактора розвитку дисплазії та раку шийки матки сьогодні відводиться вірусу папіломи людини (особливо несприятливе поєднання ВПГ-2 з паповавірусами), тому жінки з підтвердженою папіломавірусною інфекцією повинні щорічно проходити огляд у гінеколога з виконанням цит.
Клінічні прояви основного захворювання у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями та гематологічними захворюваннями супроводжуються транзиторною імуносупресією, яка нерідко ще більше посилюється внаслідок ускладнень, що виникають при стандартних методах лікування даних хворих (променева терапія, хіміо- та гормонотерапія, хірургічне лікування).
При ІДС змінюються клінічні прояви вірусних інфекцій, отже, і тактика лікаря щодо ведення даних хворих. Зокрема, важливими є своєчасна та раціональна противірусна терапія, оптимальні схеми лікування герпесу. Якщо ослаблений імунологічний контроль, то не тільки стає неможливою повна елімінація внутрішньоклітинно розташованого вірусу, а й створюються сприятливі умови для поширення вірусів від клітини до клітини міжклітинними містками або екстрацелюлярним шляхом, тобто для поширення та генералізації герпесвірусної інфекції (ГІ), яка протікає важко .
ГГ супроводжується ураженням у жінок піхви, цервікального каналу, шийки та порожнини матки, яєчників, уретри та сечового міхура, у чоловіків – уретри, сечового міхура, простати, сім'яників. При орогенітальних контактах інфікуються мигдалики, слизові порожнини рота, при аногенітальних – область ануса, пряма кишка. З огляду на ИДС характерний розвиток тяжких виразково-некротичних ушкоджень статевих органів, зокрема при СНІД. Часто зустрічається регіонарний лімфаденіт, рідко – лімфостаз і, як наслідок, слоновість статевих органів.
Раптове збільшення частоти рецидивів ГІ, поширення і міграція вогнищ ураження іноді виникають раніше, ніж клінічні симптоми злоякісної пухлини будь-якої локалізації, що розвивається. Таких пацієнтів необхідно ретельно обстежити, особливо якщо немає інших причин розвитку імунодефіциту. Жінки, які страждають на рецидивуючий ГГ, повинні пройти огляд у гінеколога з виконанням кольпоскопії для ранньої діагностики раку шийки матки.
Клінічний результат первинної ГІ значною мірою визначається імунним статусом організму. У той же час характер патогенетичних змін в організмі хворих на ГГ обумовлений переважно можливістю інтеграції геному вірусу в геном клітини-хазяїна, зокрема в паравертебральних сенсорних гангліях, а також тропністю ВПГ та інших ГВ до формених елементів крові та імуноцитів. Це багато в чому сприяє довічній персистенції структур ВПГ в організмі хворого та обумовлює зміну клітинного та гуморального імунітету. Більше того, на сьогоднішній день ГІ розглядається як інфекційна (придбана) хвороба імунної системи [5], при якій тривала персистенція вірусу в ряді випадків супроводжується продуктивною інфекцією ВПГ у всіх видах клітин імунної системи, що проявляєтьсяїх функціональною недостатністю та сприяє формуванню імунодефіциту. Нами, а також іншими дослідниками показано, що основна роль у формуванні протигерпетичного імунітету належить клітинним факторам: їхній стан багато в чому визначає результат первинного інфікування, частоту та напруженість рецидивів захворювання. Тривалість імунодефіциту при вірусних інфекціях залежить головним чином властивостей самого вірусу, і навіть від реактивності організму хворого.
Останніми роками з'явилися повідомлення, що вказують можливість формування резистентних штамів ВПГ під час використання ацикловіру (АЦ) [6]. Причому стійкі до АЦ штами вірусу герпесу частіше виділяються у хворих на герпетичні пневмонії, енцефаліти, шкірно-слизову форму ГІ на тлі вираженого імунодефіциту [1-2, 7]. На нашу думку, тестування клінічних ізолятів ВПГ на чутливість до хіміо-препаратів є необхідною ланкою індивідуальної тактики ведення хворих на ГІ, особливо в тих випадках, коли має місце тяжкий перебіг захворювання, а терапія неефективна.
Противірусна терапія герпесвірусних інфекцій у осіб з імунодефіцитними станами [8]
I. Простий герпес
Ацикловір. Лікувальні дози: 400 мг 5 разів на 1 діб внутрішньо, курс 10-14 днів; 500 мг/м2 З рази на 1 добу внутрішньовенно, курс 10 днів. Профілактична доза: 400 мг 4 рази на 1 добу внутрішньо, курс кілька тижнів або місяців.
Валацикловір. Лікувальна доза: 500 мг 2 рази на 1 добу, курс 10 дн.
Фамцикловір. Лікувальні дози: 500 мг або 750 мг 3 троянди на 1 добу всередину, курс 7-14 дн; 5 мг/кг кожні 8 годин внутрішньовенно, курс 7-10 днів.
II. Ацикловір-резистентна герпетична інфекція
Фоскарнет. Лікувальна доза: 60 мг/кг маси тіла 3 рази на 1 добу внутрішньовенно, курс 10-14дн.
Ганцикловір. Лікувальна доза: 5 мг/кг маси тіла 3 рази на 1 добу внутрішньовенно, курс 10-14 днів.
Відарабін. Лікувальна доза: 10 мг/кг маси тіла 3 рази на 1 добу внутрішньовенно, курс 10-14 днів.
III. Вітряна віспа - оперізувальний герпес
Ацикловір. Лікувальні дози: 800 мг 5 разів на 1 добу всередину, або 250-500 мг/м2 2-3 рази на 1 добу внутрішньовенно, курс 7-10 днів; після трансплантації кісткового мозку - 500 мг/м2 3 рази на 1 добу внутрішньовенно, курс 7-10 днів; далі 800 мг/м2 5 разів на 1 добу наступні 6 міс; при неврологічних ускладненнях на фоні імунодефіциту – 250-500 мг/м2 3 рази на 1 добу внутрішньовенно, курс 7-10дн (при будь-яких формах герпетичної інфекції); при постгерпетичній невралгії – 800 мг 2 рази на 1 діб усередину, курс 3-4 міс.
Валацикловір. Лікувальна доза: 1000 мг 3 рази на 1 добу внутрішньо, курс 7 дн.
Фамцикловір. Лікувальні дози для дорослих: 250-500 мг 3 рази на 1 добу внутрішньо, курс 7 дн.
IV. Цитомегаловірусна інфекція
Ганцикловір. Лікувальна доза: 5 мг/кг маси тіла/добу внутрішньовенно, курс 2-3 тижні. Профілактична доза: 5 мг/кг маси тіла/тижня, курс 4-5 міс.
Фоскарнет. Лікувальна доза: 60 мг/кг маси тіла 3 рази на 1 добу внутрішньовенно (введення протягом 2 годин), курс 10-14 днів.
Лікування герпесу у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД з використанням у комплексній терапії препаратів різного механізму дії має свої особливості. Дослідження проводилося з урахуванням міського центру боротьби зі СНІДом у С.-Петербурзі.
Дорослі пацієнти приймали ретровір у поєднанні з ацикловіром (у дозі 1-2 г/добу) уривчастими курсами протягом 2 місяців. Діти у віці 3,5-5 років отримували ретровір у вигляді сиропу або в капсулах по 100 мг 3 рази на 1 добу в поєднанні з ацикловіром по 200 мг 5 разів на 1 добу протягом 14 днів і далі по 200мг 2 рази на 1 добу протягом 2 міс. На фоні лікування змішаної інфекції у дорослих та дітей відзначався суттєвий клінічний ефект, покращувалися імунологічні показники. У дітей, які приймали ретровір постійно (9-12 міс) у поєднанні з ацикловіром, після лікування спостерігалися вищі показники відношення CD4/СD8, кількості CD4-лімфоцитів, імуноглобулінів А та М, вмісту гемоглобіну, ніж у дітей, які отримували противірусні препарати переривчастими курсами. . Після закінчення прийому ретровіру у хворих виникали рецидиви герпетичної інфекції. У зв'язку з цим ми вважаємо за доцільне призначення підтримуючих доз противірусних препаратів у період клінічної ремісії герпесу у ВІЛ-інфікованих, використання протирецидивних курсів лікування, що попереджає загострення простого герпесу та прогресування ВІЛ інфекції.
Таким чином, при лікуванні ГВ-інфекцій у хворих на ІДС необхідно одразу призначати більш високі дози та більш тривалі курси (у тому числі і повторні) специфічної противірусної терапії, нерідко поєднуючи системне та місцеве їх застосування. Найкращі результати дає комплексне лікування таких хворих з одномоментним використанням препаратів різноспрямованого механізму дії (протигерпетичні засоби, антиоксиданти, препарати з антипротеазною активністю, інтерферони та їх індуктори) та санацією вогнищ інфекції.
Література
1. Лепков СВ. Зовіракс у онкологічних хворих. Алкеран, лейкеран, мілеран, 6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, веллферон, зовіракс в онкологічній практиці. М: ІПО "Полігран", 1994: 92-6. 2. Ісаков ВА, Борисова ВВ, Ісаков ДВ. Герпес: патогенез та лабораторна діагностика: Керівництво для лікарів. Спб: Лань, 1999.192 cc. 3. Рахманова АГ, Пригожина ВК, Неверов ВА. Інфекційні захворювання.Посібник для лікарів загальної практики. М, СПб, 1995. 302 сс. 4. Бохман ЯВ, Лютра КК. Рак шийки матки. Кишинів: Штіінця, 1991. 239 сс. 5. Баранський ІФ, Шубладзе АК, Каспаров АА, Гребенюк ВП. Герпес (етіологія, діагностика, лікування). М: Медицина, 1986. 206 сс. 6. Брязжикова ТС, Ісаков ВД, Юрлова ТІ, Голованова АК. Варіює чутливість клінічних ізолятів вірусу простого герпесу різних років виділення до ацикловіру. Вест РАМН 1995; (9): 12-5. 7. Ісаков ВА. Сучасні методи лікування герпетичної інфекції. Terra Medica Nova 1997; (3): 2-7. 8. Ісаков ВА, Єрмоленко ДК, Чорних МД. Терапія герпетичної інфекції. СПб: Гіпократ, 1993.40 сс.