Синдром гіпогонадизму у чоловіків погляд уролога, Урологія сьогодні

	Дмитро Геннадійович Курбатов Д.м.н., проф., керівник відділення андрології та урології ФДМ «Ендокринологічний науковий центр Росмедтехнологій» [email protected]
	Роман Вікторович Роживанов К.м.н., лікар ендокринолог-андролог, ст. наук. співр. відділення андрології та урології ФДМ «Ендокринологічний науковий центр Росмедтехнологій»

З давніх-давен відомо, що для нормальної роботи чоловічого організму необхідна наявність збереженої функції яєчок, адже при порушенні їх діяльності або видаленні органу розвиваються тяжкі соматичні захворювання, які не тільки погіршують статеву функцію і знижують якість життя, а й скорочують її тривалість. Так, у євнухів відзначається виражене ожиріння, дисліпідемія, збільшується ризик розвитку атеросклерозу, ішемічної хвороби серця та багатьох інших грізних захворювань. Крім того, все більше уваги приділяється урологічним проявам зниження функції яєчок, у тому числі еректильної дисфункції, безпліддя, недорозвинення зовнішніх статевих органів (мікропеніс), а в останні роки – і передміхурової залози (ПЖ).

Для опису цього стану використовується безліч визначень: андрогенний дефіцит, тестикулярна недостатність, але найбільш вдалим та прийнятим міжнародними співтовариствами ендокринологів та урологів визначенням є синдром гіпогонадизму у чоловіків – клінічний та/або лабораторний синдром, зумовлений зниженням секреції статевих гормонів яєчками.

Залежно від патогенезу синдром гіпогонадизму у чоловіків поділяють на:

гіпергонадотропний або первинний (типовим прикладом є анорхізм),
гіпогонадотропний або вторинний (типовий приклад – синдром Каллмана або стани, що виникають внаслідок видалення пухлин гіпофіза),
нормогонадотропний (як правило, це змішана форма гіпогонадизму), типовим прикладом є гіпогонадизм, що розвивається у чоловіків з ожирінням або зі збільшенням віку.

Дані по частоті як первинного, так і вторинного гіпогонадизму у чоловіків базуються на поширеності основних причин його розвитку. Так, анорхізм зустрічається у 3-5% хлопчиків з відсутністю яєчок у мошонці. Синдром Клайнфельтера (генетичне захворювання, для якого характерний первинний гіпогонадизм) зустрічається у 1 з 500 хлопчиків, а синдром Каллмана (захворювання гіпофіза, при якому розвивається вторинний гіпогонадизм) – у 1 із 5000. Поширеність вікового гіпогонадизму коливається в межах 10–5 від вікової групи У Массачусетському дослідженні чоловіків похилого віку (1994) було встановлено, що рівень біодоступного тестостерону починає знижуватися вже з 30-35 років зі швидкістю близько 2-3% на рік, а загального - з 50-55 років на 0,8-1,6% на рік. Такі зміни отримано й інших дослідженнях. Поширеність гіпогонадизму при ожирінні точно не встановлена, але, за даними ФДМ «Ендокринологічний науковий центр», вона досягає 30–50%.

Гіпергонадотропний гіпогонадизм обумовлений зниженням або повною відсутністю андрогенсекретуючої функції яєчок внаслідок їх ураження патологічним процесом, а гіпогонадотропний гіпогонадизм – зниженням або повним випаданням гонадотропної стимуляції яєчок. При віковому гіпогонадизмі відбувається зниження продукції тестостерону яєчками внаслідок погіршення їхньої функції, апоптозу клітин Лейдіга, ішемічних змін паренхіми яєчок та, що виникають на тлі.збільшення віку, гіпоталамо-гіпофізарних порушень.

Залежно від часу виникнення виділяють: препубертатний та постпубертатний гіпогонадизм. Слід зазначити, що для препубертатного гіпогонадизму характерні високе зростання, євнухоїдні пропорції тіла, розподіл жиру за жіночим типом, гінекомастія, відсутність оволосіння, високий тембр голосу та недорозвинення статевих органів (мікропеніс). Для постпубертатного гіпогонадизму характерне зниження статевої функції та тургору яєчок, розвиток соматичних синдромів.

До розвитку первинного гіпогонадизму призводять синдром Клайнфельтера, анорхізм, травми, опромінення, хіміотерапія з приводу раку, а також інші токсичні ураження яєчок, пізно лікований крипторхізм. До розвитку вторинного – синдроми Каллмана (дефіцит ЛГ та ФСГ у поєднанні з аносмією), «фертильного євнуха» (ізольований дефіцит ЛГ), пухлини гіпофіза та гіпоталамуса, їх хірургічне лікування чи променева терапія, крововилив у пухлини.

Враховуючи, що біологічно активною є фракція вільного тестостерону, повноцінна оцінка андрогенного статусу пацієнта, особливо в спірних ситуаціях, повинна включати не лише визначення в крові рівнів ЛГ, ФСГ і загального тестостерону, але і глобуліну, що зв'язує статеві гормони, або вільного тестостерону.

Діагноз захворювання та його конкретної форми встановлюють виходячи з характерної клінічної картини, підтвердженої даними лабораторного обстеження (схема 1).

Схема 1. Діагностичний алгоритм синдрому гіпогонадизму

Основна симптоматика гіпогонадизму добре відома та докладно описана в літературі. Необхідно лише підкреслити, що, на жаль, немає якогось одного-двох специфічних симптомів даного стану,тому клінічна картина часто не розпізнається або замаскується іншими соматичними проявами. До урологів хворі частіше звертаються зі скаргами сексуального характеру. При цьому відомо, що еректильна дисфункція (ЕД) та зниження лібідо можуть бути єдиним проявом гіпогонадизму, а при скринінгових обстеженнях дефіцит тестостерону виявляється у 18,3–30% хворих на ЕД (Schulman С. та співавт., 2006; Yassin та співавт. , 2006; Дідов І.І., 2006).

Основними завданнями терапії синдрому гіпогонадизму у чоловіків є повне усунення дефіциту тестостерону – відновлення або розвиток вторинних статевих ознак, лібідо та ерекції, підвищення м'язової сили, лікування або профілактика остеопорозу, усунення супутніх соматичних синдромів, депресії, відновлення фертильності.

Згідно з рекомендаціями ISA, ISSAM, EAU, EAA та ASA щодо виявлення, лікування та моніторування гіпогонадизму у чоловіків (2008), його усунення досягається призначенням терапії препаратами тестостерону. Основними відмінностями між препаратами є особливості їх фармакокінетики, а також спектр фармакодинамічної активності.

На сьогоднішній день в Україні представлені наступні препарати: пероральна та ін'єкційна форма тестостерону ундеканоату, суміші ефірів тестостерону для парентеральної терапії та гелева форма тестостерону. Раніше широко використовуваний метилтестостерон, який є алкільованим препаратом тестостерону, розробленим для пероральної терапії, нині не застосовується через високу гепатотоксичність. Тестостерону ундеканоат для перорального прийому позбавлений гепатотоксичності та у терапевтичних дозах не пригнічує ендокринну функцію яєчок та сперматогенез. Однак недоліками препарату є його відносно слабке андрогеннедія, а також багаторазовість прийому. Препарати сумішей ефірів тестостерону для парентеральної терапії є найбільш поширеними, тому що їх склад дозволяє досягти швидкого та тривалого ефекту. Звичайна схема їх застосування – по 1 мл внутрішньом'язово 1 раз на 3 тижні. Недолік цих препаратів полягає у виникненні супрафізіологічних піків концентрації тестостерону у перші кілька днів після ін'єкції. Препарат тестостерону ундеканоат для парентерального введення не дає подібних піків концентрації тестостерону та застосовується шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій 1 раз на 3 міс. Гель, який містить тестостерон, наноситься безпосередньо на шкіру щодня.

Для усунення гіпогонадизму (за винятком гіпергонадотропного) при необхідності репродуктивної реабілітації можливе застосування терапії препаратами гонадотропінів. Для цих цілей використовуються препарати хоріонічного гонадотропіну, лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів, які призначаються курсом на період до 3-6 місяців. Дозу препаратів вибирають виходячи з результатів серійних визначень рівня тестостерону у сироватці крові та контрольних досліджень спермограми. Чоловіки з вихідним обсягом яєчок більш ніж 4 см3 мають кращий прогноз відновлення фертильності.

Поряд із препаратами тестостерону та гонадотропінів потенційними кандидатами на роль засобів для усунення гіпогонадизму є антиестрогени, а також препарати дигідротестостерону та дегідроепіандростерону, проте досі проведено недостатню кількість клінічних досліджень.

На тлі терапії у хворих з гіпогонадизмом усуваються основні прояви цього стану, розвиваються та підтримуються вторинні статеві ознаки. Доведено, що терапія тестостероном ефективновідновлює еректильну функцію у більшості пацієнтів з ЕД, обумовленої гіпогонадизмом, при цьому лікування тестостероном може розглядатися як терапія 1 лінії. Ефективність лікування обумовлена тим, що тестостерон має комплексну дію: нормалізує функцію ендотелію та стимулює секрецію оксиду азоту, покращує артеріальний приплив до кавернозних артерій, посилює скоротливість бульбокавернозних м'язів та збільшує інтракавернозний тиск. Крім того, за нашими даними, а також даними деяких зарубіжних дослідників було доведено, що застосування тестостерону відновлює венооклюзійну функцію у чоловіків із гіпогонадизмом та веногенною ЕД.

Що стосується ПЗ, основного «фактору страху» для фахівців, то в даний час відсутні дані про те, що терапія андрогенами стимулює розвиток доброякісної гіперплазії або раку ПЗ (РПЗ) (Лоран О.Б., Сегал А.С., 1999; Hermann M., Berger P., 1999; Morales A., Lunenfeld B., 2002; Dean J.D. та співавт., 2004; Rhoden E.L., Morgentaler A., 2005; Wang C. та співавт., 2007). Так, встановлено, що поширеність як доброякісної гіперплазії, так і РПЗ збільшується з віком, при цьому рівень тестостерону знижується. Відсутній зв'язок між об'ємом ПЗ та рівнем тестостерону в крові, як у еугонадних чоловіків, так і при гіпогонадизмі.

У роботі, проведеній групою з вивчення ендогенних статевих гормонів та РПЗ (2008), було проаналізовано результати 18 проспективних досліджень у 3886 хворих з РПЗ та 6438 здорових чоловіків.

Досліджено рівні більшості статевих гормонів (тестостерону, дигідротестостерону, дегідроепіандростерону сульфату, андростендіону та естрадіолу), що дозволило дійти висновку про відсутність зв'язку цих гормонів з ризиком розвитку раку.

Замісна терапія андрогенами не впливає на об'єм ПЗ та рівень простатичного специфічного антигену (ПСА) у крові, та не погіршує максимальну швидкість потоку сечі (Роживанов Р.В., 2010). Також встановлено, що терапія тестостероном не збільшує ризик розвитку раку в залозі, у зв'язку з підвищенням індексу апоптозу та атрофії та зниженням співвідношення епітеліальних/стромальних клітин у периферичних зонах ПЗ, основних зонах розвитку злоякісного процесу (Efesoy O., 2010).

З іншого боку, було встановлено, що постійна андрогенна депривація, що використовується в лікуванні поширеного РПЗ, супроводжується маніфестацією цукрового діабету або метаболічного синдрому і підвищує смертність від серцево-судинних захворювань (зниження рівня тестостерону на 6 нмоль/л підвищує смертність на 14%). Інтермітуюча андрогенна супресія ідентична по виживаності, але перевершує поліпшення якості життя хворих, тобто є можливою альтернативою постійної андрогенної блокади (Maggi і співавт., 2007; Kwah і співавт., 2007; Conti і співавт., Cochrane Data. , 2007).

Останнім часом було здійснено дослідження, спрямовані на вивчення можливості застосування андрогенів після радикального лікування РПЗ. Так, O. Nabulsi та співавт. (2008), призначаючи замісну терапію гелевою формою тестостерону протягом 2 років 22 чоловікам з гіпогонадизмом, які перенесли радикальну простатектомію, відзначили виникнення лабораторних ознак рецидиву (підвищення ПСА) лише у 1 пацієнта через 17 місяців після операції. Це дозволило дослідникам зробити висновок про можливість проведення такої терапії під суворим медичним контролем.

Слід зазначити, що в останні роки накопичується все більше даних про ефективність та безпеку терапіїгіпогонадизму у пацієнтів з іншими урологічними захворюваннями та синдромами. Так, приблизно у 20% літніх чоловіків із симптомами нижніх сечових шляхів (СНМП) є прояви гіпогонадизму, при цьому симптоми можуть бути його первинним проявом (Schatzl G. та співавт., 2000). За даними І.А. Корнєєва та С.Ю. Очній (2008) у 78 чоловіків (середній вік 57,7 років) із віковим гіпогонадизмом було виявлено більш виражені скарги на розлади сечовипускання, ніж у контролі.

Розвиток гіпогонадизму посилює тяжкість стану у хворих із синдромом хронічного тазового болю (СХТБ), для яких, за даними Д.Г. Курбатова та співавт. (2007), у порівнянні з еугонадними пацієнтами характерні: більш виражений больовий синдром, низька якість сексуальної функції, підвищений рівень тривожності, депресії та астенії. Доведені анаболічна та антиішемічна дія андрогенів, як і інші позитивні ефекти, дозволяють з успіхом їх використовувати при лікуванні станів, що обговорюються (СХТБ і СНМП). Крім того, у пацієнтів достовірно покращуються настрій та загальне самопочуття.

На жаль, за доступними статистичними даними, необхідне лікування отримують лише 10–20% хворих на гіпогонадизм із загальної популяції, що обумовлено низькою поінформованістю пацієнтів та лікарів. Крім того, симптоми захворювання часто не відрізняються, ігноруються або відносяться до вікових змін, а методи діагностики та цілі лікування недостатньо розуміються фахівцями. Так само часто зустрічається факт «гормонофобії» не тільки серед урологів, але навіть серед ендокринологів.

У відділенні андрології та урології ФДМ «Ендокринологічний науковий центр» МОЗ та СР РФ, першому в Україні уроандрологічному відділенні, відкритому на базі ендокринологічного закладу, накопичено величезний досвідбезпечного лікування чоловіків із синдромом гіпогонадизму, що дозволяє швидко та ефективно усунути будь-які його прояви, і, як наслідок, покращити якість та збільшити тривалість життя пацієнтів.