Синдром Марфана – ДНК-діагностика Синдром Марфана – Центр Молекулярної генетики

OMIM 154700

Наша команда професіоналів відповість на ваші запитання

Синдром Марфана (СМ), MARFAN SYNDROME (MFS) - генетичне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням серцево-судинної системи, скелета та очей. Тип успадкування аутосомно-домінантний. Поширеність у популяції близько 2-3 випадків на 10 000. Синдром діагностується у всьому світі, у будь-яких етнічних групах.

Антуан Марфан, який описав цей синдром у п'ятирічної дівчинки, описував його як доліхоморфію, тобто подовження кінцівок по відношенню до тулуба, проте пізніше Віктор Мак-К'юсік показав, що це хвороба всієї сполучної тканини. Діагноз ставиться на підставі критеріїв, прийнятих у 1996 р. Пропонується розрізняти особливо важливі для діагностики симптоми (їх називають великими критеріями) і менш важливі симптоми, присутність яких вважають лише залученням тієї чи іншої системи органів у хворобу. Якщо сімейний анамнез не обтяжений, то для встановлення діагнозу потрібна наявність більших критеріїв за двома системами органів і залучення третьої. Якщо в сім'ї вже були випадки подібного захворювання, то для встановлення діагнозу достатньо одного генетичного критерію та одного великого критерію в якійсь системі органів із залученням іншої системи. Поразка скелета вважають за великий критерій, коли є хоча б чотири з восьми типових проявів. Для інших систем органів достатньо одного характерного ураження, щоб воно вважалося великим критерієм.

Зростання. Як правило, хворі високорослі, з довгими тонкими кінцівками, слабо розвиненою підшкірною клітковиною і м'язовою гіпотонією. У хлопчиків середня довжина тіла при народженні-53 см, остаточне зростання - 191 см; у дівчаток – 52,5 см та 175 см відповідно.

Скелет.

Складові великого критерію:

  • кілеподібна або лійкоподібна грудна клітка,
  • потребує оперативного лікування;
  • переважання довжини нижньої частини тіла над верхньою довжиною або відношення розмаху рук до зростання вище 1,05;

  • симптом зап'ястя (здатність обхопити зап'ястя великим пальцем та мізинцем так, щоб їх дистальні фаланги перекривалися) та симптом великого пальця (кінчик стисненого в кулаку великого пальця виглядає назовні);
  • сколіоз понад 20 або спондилолістез;
  • неповне розгинання в ліктьовому суглобі (менше 170);
  • плоскостопість;
  • протрузія вертлужної западини.
  • помірно виражена лійкоподібна грудна клітина;
  • розбовтаність суглобів;
  • вузьке високе небо та скупченість зубів;
  • характерне «пташине» обличчя (витягнуте та вузьке за рахунок доліхоцефалії та недорозвинення вилицьових кісток, з енофтальмом та антимонголоїдним розрізом очей).

Про залучення скелета говорять, якщо у хворого є хоча б два прояви, що становлять великий критерій, або один прояв, що відноситься до великого критерію, і два малі критерії.

Очі.

  • підвивих кришталика, як правило, зі зміщенням вгору і з дефектом цинової зв'язки.

  • ущільнення рогівки;
  • збільшення передньозаднього розміру очного яблука;
  • гіпоплазія райдужної оболонки або війного м'яза з ослабленням міозу.

Про залучення очей говорять за наявності хоча б двох малих критеріїв.

Серцево судинна система.

  • розширення висхідної аорти (з аортальною недостатністю або без неї);
  • розшаровує аневризму висхідної аорти.

  • Пролапс мітрального клапана;
  • кальциноз мітрального кільця (до 40 років);
  • розширення легеневого стовбура (до 40 років);
  • розширення або розшаровує аневризм грудної або черевної аорти (до 50 років).

Про залучення серцево-судинної системи говорять, якщо є будь-який із малих критеріїв.

Дихальна система.

Великих критеріїв немає.

Мінімальні критерії: спонтанний пневмоторакс; булли у верхівці легені.

Про залучення дихальної системи говорять, якщо є хоча б один малий критерій.

Нервова система.

  • Ектазія твердої мозкової оболонки в попереково-крижовому відділі (виявляється за допомогою КТ або МРТ).

Мінімальних критеріїв немає.

Шкіра.

Великих критеріїв немає.

  • стрії, не пов'язані з ожирінням;
  • рецидивні або післяопераційні грижі.

Про залучення шкіри говорять, якщо є хоча б один малий критерій.

Генетичні критерії.

  • клінічно діагностований синдром Марфана у батька, дитини, брата чи сестри хворого;
  • мутація гена FBN1 у хворого;
  • наявність у хворого на тих же генетичних маркерів навколо гена FBN1, що й у родича з підтвердженим синдромом Марфана.

Мінімальних критеріїв немає.

Течія та прогноз. Дітям та підліткам необхідна профілактика сколіозу. Серцево-судинні ускладнення можуть виникати на будь-якому етапі життя хворого, від внутрішньоутробного до старечого, і є основною причиною смерті. Першим зазвичай уражається мітральний клапан, тому ще до сильного розширення аорти може знадобитися операція з приводу мітральної недостатності. Діти з невеликим розширенням висхідної аорти не потребують обмеження фізичної активності, хоча тяжких навантажень, у тому числіучасті у спортивних змаганнях, все ж таки слід уникати. Можливий розвиток вторинної глаукоми, особливо при зміщенні кришталика у передню камеру ока. Найбільш високий ризик розшаровування аорти у жінок у третьому триместрі вагітності, у період пологів та перший місяць після пологів. Нині, завдяки ранній профілактиці ускладнень, тривалість життя хворих наближається до загальнопопуляційної.

Синдром Марфана успадковується за аутосомно-домінантним типом і проявляється дуже різноманітно, тому її буває складно запідозрити у хворих з необтяженим сімейним анамнезом. Захворювання характеризується різною пенетрантністю та експресивністю. Приблизно 75% випадків носить сімейний характері і лише 25% випадків викликаються спорадичними мутаціями. Причиною синдрому Марфана є мутації в геніFBN1, який розміщується на довгому плечі 15 хромосоми у локусі 15q 21.1. Продукт цього гена, білок фібрилін-1, є глікопротеїдом, має важливе значення для правильного формування позаклітинного матриксу, відіграє певну роль при біогенезі і впливає на функціонування еластичних волокон. Крім того, позаклітинний матрикс забезпечує структурну цілісність сполучної тканини та відіграє роль резервуара для факторів росту (клас невеликих природних пептидів та білків), головною метою яких є стимулювання росту клітин. Еластичних волокон дуже багато у всьому організмі людини, але сконцентровані вони в основному в аорті, зв'язках, зокрема в циновій зв'язці (особлива зв'язка, за допомогою якої кришталик прикріплюється до циліарного тіла), саме тому ці частини організму ушкоджуються при хворобі Марфана в першу чергу . При порушенні структури мікрофібрил еластичних волокон сполучна тканина набуває підвищеної здатності дорозтягування і стає менш витривала до фізичних навантажень.

Ген FBN1 складається з 65 кодуючих та одного некодуючого екзону. Послідовність білка профібриліну, що експресується з даного гена, представлена ​​2871 амінокислотним залишком, які (за винятком сигнального пептиду) утворюють 5 структурно різних регіонів. Основний патогенетичний механізм прояву мутацій – домінант-негативний ефект: продукти експресії з патологічних алелів беруть участь у формуванні мікрофібрил та порушують їхню структуру.

Для мутацій у гені FBN1 виявлено деякі генотип-фенотип кореляції: показано, що близько 40% мутацій у 7 термінальних екзонах (59-65) асоційовані з м'яким фенотипом, у той час як мутації в екзонах 24-32 асоційовані з класичним, нетипово важким неонатальний синдром Марфана.

У 2004 році Т. Mizuguchi (та ін) повідомили, що причиною РМ може бути порушення обміну трансформуючого фактора зростання B (ТGFRB2). Бельгійські вчені Барт Лоєц та ін. у 2006 році повідомили, що мутації у TGFBR1 є причиною аневризми аорти та марфаноїдного фенотипу (Loeys-Dietz синдром). TGFB має негативний вплив на судинний тонус гладких м'язів і порушує розвиток цілісного позаклітинного матриксу: накопичення надмірної кількості TGFB у легенях, клапанах серця та в аорті послаблює тканини та викликає симптоми хвороби Марфана.

Сьогодні описано близько 1254 мутацій у гені FBN1 у різних сім'ях. При цьому більша частина мутацій - це міссенс-мутації (на їхню частку припадає близько 57%), 21% - дрібні інсерції/делеції, близько 12% - мутації сайтів сплайсингу, 8% - нонсенс мутації, близько 2% мутацій представлені великими делеціями/ інсерціями, іншими перебудовами.

У Центрі Молекулярної Генетики проводиться пряма ДНК-діагностика синдромуМарфана, заснована на пошуку мутацій в «гарячих» ділянках (екзони 24-32) і у всій області, що кодує, і прилеглих інтронних областях гена FBN1, методом прямого автоматичного секвенування.

При проведенні пренатальної (допологової) ДНК-діагностики щодо конкретного захворювання, має сенс на вже наявному плодовому матеріалі провести діагностику частих анеуплоїдій (синдроми Дауна, Едвардса, Шерешевського-Тернера та ін.), пункт 4.54.1. Актуальність даного дослідження обумовлена ​​високою сумарною частотою анеуплоїдій – близько 1 на 300 новонароджених, та відсутністю необхідності повторного забору плодового матеріалу.