Сучасні можливості застосуваннясорафенібу при солідних пухлинах uMEDp
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: рак нирки, лікування раку нирки, онкологія
Сорафеніб – низькомолекулярний інгібітор кількох білків, що мають тирозинкіназну активність. Основною мішенню сорафенібу є білки сигнального шляху RAF/MEK/ERK [1], однак він має здатність інгібувати і білки сімейства RAF (BRAF, CRAF), трансмембранний білок C-kit, рецептори фактора росту ендотелію судин (Vascular endothelial growth factor receptors, ) (2-го та 3-го типу) та рецептори тромбоцитарного фактора росту (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR). Механізм дії препарату обумовлений можливістю інгібувати ці білки: сорафеніб пригнічує внутрішньоклітинний шлях RAF/MEK/ERK, трансмембранний C-kit-залежний шлях, а також пригнічує ангіогенез, зв'язуючись з VEGFR та PDGFR [2].
У доклінічних випробуваннях препарат показав ефективність щодо широкого спектру злоякісних пухлин, що стало підставою для ініціації І фази його клінічних випробувань.
Результати дослідження I фази були отримані у 2005 р. Дані, отримані при вивченні ефективності сорафенібу у дозах від 50 до 1200 мг на добу, дозволили встановити оптимальні режими прийому та дозування препарату – внутрішньо по 400 мг 2 рази на добу [3].
Найчастішими побічними ефектами, незалежно від ступеня їхньої вираженості, були слабкість (40% випадків), анорексія (35%), діарея (34%), висип (27%) та долоново-підошовний синдром. Найчастішими видами токсичності 3 і більшою мірою був долонно-підошовний синдром (8% випадків), слабкість (6%) та діарея (4%). Зазвичай вираженість всіх видів побічних ефектів не перевищувала 2-го ступеня та спостерігалася у 89% хворих. Токсичність легко усуваласяза допомогою редукції дози або перервою прийому препарату. За даними трьох різних клінічних короткострокових досліджень, при прийомі сорафенібу в дозі 400 мг 2 рази на добу, вираженість більшої частини побічних ефектів не перевищувала 2-го ступеня. Проте слід зазначити, що в дослідженні, в рамках якого тривала терапія сорафенібом, у двох пацієнтів спостерігалася алопеція 3-го ступеня.
Шкірна токсичність 3-го ступеня спостерігалася у 9 із 14 пацієнтів, які приймали сорафеніб у дозі 600 мг 2 рази на добу. Мієлосупресія 3-4-го ступеня та відхилення біохімічних параметрів відзначалися рідко. Тяжких видів гематологічної, серцево-судинної, печінкової та ниркової токсичності при використанні сорафенібу у цих клінічних випробуваннях не спостерігалося. У чотирьох дослідженнях І фази артеріальна гіпертонія, що вимагала медичного втручання, відзначалася у 5-11% хворих (3-й або 4-й ступінь у 0-5% випадків). Крім того, спостерігалися й інші види токсичності: мукозити, кістково-м'язовий біль, підвищення рівня печінкових ферментів. Описано випадки дифузної жовтої пігментації, а також оборотної дорсальної лейкоенцефалопатії та оборотного еритроцитозу [3].
У дослідженнях І фази сорафеніб продемонстрував протипухлинну активність; переважно ефективність препарату виражалася в стабілізації хвороби. У всіх 4 дослідженнях пацієнти були розділені на групи та отримували препарат у дозі 200 мг двічі на добу або більше. Переконливої залежності ефекту терапії від дози не спостерігалося. Серед випадків ефективного лікування превалювала стабілізація хвороби, її частота становила 28% (38/137), лише у двох хворих із 137 спостерігалася часткова регресія. У дослідженні продовженої І фази у 5 пацієнтів (11%) відзначалася триваластабілізація хвороби – понад 12 місяців. У одного хворого на нирково-клітинний рак спостерігалася стабілізація хвороби протягом близько двох років (до цього пацієнт мав прогресування хвороби після трьох ліній лікування). Крім того, у двох пацієнтів з нирково-клітинним раком спостерігалася стабілізація хвороби тривалістю понад 1 рік, а у 50% хворих на гепатоцелюлярний рак стабілізація хвороби тривала не менше 6 місяців [3].
Результати І фази клінічних досліджень послужили основою продовження подальшого вивчення препарату.
Лікування було продовжено протягом 12 тижнів. При аналізі отриманих результатів з'ясувалося, що в групі сорафенібу, набраній з 65 пацієнтів, які на першому етапі лікування продемонстрували зменшення пухлини менш ніж на 25%, виживання без прогресування протягом 12 тижнів була набагато вищою порівняно з групою плацебо – 50% (16 хворих з 32) проти 18% (6 пацієнтів із 33). Виживання без прогресування також було вищим у групі сорафенібу (медіана – 163 дні) порівняно з групою плацебо (медіана – 41 день). На підставі отриманих результатів було проведено клінічні дослідження ІІІ фази.
Отримані результати не залежали від характеристик пацієнтів – об'єктивного стану, віку, попередньої терапії та належності до будь-якої групи ризиків за шкалою Меморіального онкологічного центру Слоана – Кеттерінга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre, MSKCC). У зв'язку з встановленою ефективністю сорафенібу комітет дослідників рекомендував призупинити дослідження та розпочати терапію сорафенібом у хворих із групи плацебо, після чого 48% пацієнтів із цієї групи стали отримувати сорафеніб. У результаті, при аналізі результатів, отриманих після зміни терапії у групі плацебо, виявилося, що сорафенібстатистично значуще збільшує загальне виживання: 17,8 місяці проти 14,3 місяці відповідно.
Ефективність сорафенібу при нирково-клітинному раку стала підставою вивчення комбінацій з його основі. S. Bracarda та співавт. досліджували комбінацію сорафенібу та інтерферону-альфа у високодозному та стандартному режимах [6]. Усього до дослідження було включено 63 пацієнти, що склали 2 групи: група А – 31 пацієнт отримував сорафеніб у дозі 400 мг 2 рази на добу + інтерферон-2-альфа по 3 млн ОД 5 днів на тиждень, група Б – 32 пацієнти отримували сорафеніб у тій же дозі + інтерферон-2-альфа по 9 млн. ОД 3 рази на тиждень. Часткова відповідь в обох групах склала 25,4%: 29% у групі А та 22% у групі Б. Стабілізація хвороби спостерігалася у 41,3% випадків (26 пацієнтів): у 29% випадків у групі А та 53% – у групі Б. У 33,3% (21 особа) відзначалося прогресування захворювання.
В даний час сорафеніб є одним із стандартних ефективних варіантів лікування раку нирки у другій та третій лініях терапії. Маючи низьку токсичність та суттєвий протипухлинний ефект, сорафеніб може бути рекомендований для застосування всім пацієнтам з нирково-клітинним раком, які підлягають проведенню протипухлинного лікування. У сукупності з іншими препаратами, що застосовуються при раку нирки, сорафеніб дає значне збільшення виживання та тривалий контроль над хворобою.
Беручи до уваги ефективність сорафенібу у кількох хворих на гепатоцелюлярний рак у І фазі клінічних випробувань, була розпочата II фаза дослідження. G. Abou-Alfa та співавт. вивчали ефективність сорафенібу в дозі 400 мг 2 рази на добу у хворих на гепатоцелюлярний рак, які раніше не отримували лікарського лікування [7]. У ході дослідження, у якому взяли участь 137 пацієнтів, булидосягнуто наступних результатів: у 2,2% випадків (3 пацієнти) спостерігалася часткова регресія пухлини, у 36,5% пацієнтів (50 осіб) відзначалася стабілізація хвороби. Тривалість досягнутих результатів становила понад 16 тижнів. Загальна медіана часу до прогресування становила 4,2 місяці, але в пацієнтів із ефектом у вигляді часткової регресії пухлини вона становила від 12 до 14,5 місяця. Медіана загального виживання склала 9,2 місяці. Дослідження показало хорошу переносимість лікування. Токсичність 3-4 ступеня спостерігалася рідко, найчастішими її видами були астенія - 9,5%, діарея - 8% і долонно-підошовний синдром - 5%.
На момент другого проміжного аналізу було вивчено загальне виживання 321 пацієнта. Виявилося, що медіана загального виживання у групі сорафенібу склала 10,7 місяця проти 7,9 місяця у групі плацебо. На цій підставі комітет дослідників рекомендував дострокове припинення дослідження, і надалі всім пацієнтам у групі плацебо було запропоновано лікування із застосуванням сорафенібу. Контроль захворювання був досягнутий у 43% випадків, а медіана часу до прогресування склала 5,5 місяця у групі сорафенібу та 2,8 місяця у групі плацебо. Частота токсичності 3-го ступеня не перевищувала 8% (діарея та долонно-підошовний синдром). Опубліковані у 2008 р. результати дослідження змінили стандарти лікування гепатоцелюлярного раку. Сьогодні сорафеніб показаний хворим із цим захворюванням, що не підлягає хірургічному лікуванню, трансплантації печінки, а також за наявності метастатичної хвороби.
В даний час препарат є одним із небагатьох ефективних лікарських засобів при гепатоцелюлярному раку – хвороби, при якій до певного часу пацієнти не мали жодних варіантів лікарського лікування. Помірний профільтоксичності та доведена ефективність дозволяють вважати сорафеніб одним із нечисленних препаратів вибору при гепатоцелюлярному раку.
У дослідженнях І фази сорафеніб продемонстрував ефективність щодо м'якотканних сарком. На підставі цих даних було ініційовано дослідження препарату на лікування сарком різної гістологічної структури [11]. Пацієнти були поділені на кілька груп, залежно від гістологічного типу саркоми. До кожної групи було включено по 12 пацієнтів; якщо в результаті лікування серед них спостерігався хоча б один випадок об'єктивного ефекту за критеріями RECIST (Критерії оцінки відповіді на лікування при солідних пухлинах), додатково набиралося ще 25 хворих. Тільки у групі ангіосарком об'єктивний ефект за критеріями RECIST спостерігався у 5 хворих із 37 (14%). Медіана безрецидивного виживання становила 3,2 місяці, медіана загальної виживання досягла 14,3 місяця.
На підставі механізму дії (можливість блокувати тирозинкіназу трансмембранного білка C-kit, пригнічуючи цей сигнальний шлях) сорафеніб був досліджений у доклінічних випробуваннях, де продемонстрував ефективність на клітинних лініях гастроінтестинальної стромальної пухлини (ГІСО), резистентної до стандартних резистентів. Це стало підставою для проведення ІІ фази клінічних досліджень застосування сорафенібу при ГІСО.
В одне з таких досліджень було включено 38 пацієнтів з ГІСО, які мали прогресування хвороби після терапії іматинібом та сунітінібом за критеріями RECIST [13]. У 74% пацієнтів на момент включення до дослідження були метастази у печінці. Первинна лікарська резистентність до іматинібу (РІ) та сунітінібу (РС) спостерігалася у 3 та 59% випадків відповідно.Хворі отримували сорафеніб у дозі 400 мг 2 рази на добу, медіана кількості циклів дорівнювала 4 (1-40), 42% пацієнтів отримували сорафеніб більше 6 місяців, 26% - більше 12 місяців. Редукція дози препарату здійснювалася у 61% випадків. Контроль захворювання було досягнуто у 68% випадків: часткова регресія пухлини – у 13% (1 пацієнт з РІ, 4 хворих з РС), стабілізація хвороби – у 55% (3 пацієнти з РІ, 18 хворих з РС). Медіана виживання без прогресування склала 5,2 місяці, а медіана загальної виживання – 11,6 місяця.
Таким чином, сорафеніб може розглядатися як один з варіантів ефективної лікарської терапії в 3-й або 4-й лінії лікування ГІСО. Для пацієнтів, у яких спостерігається прогрес захворювання після застосування двох-трьох ліній лікування стандартними інгібіторами тирозинкіназ, сорафеніб може бути ефективною альтернативою симптоматичному лікуванню (в першу чергу, для проведення четвертої лінії лікування).
Також сорафеніб виявився ефективним при лікуванні десмоїдних пухлин. M. Gounder та співавт. провели дослідження, до якого включили 11 первинних пацієнтів та 15 пацієнтів, які в середньому отримали 2 лінії лікування [15]. Медіана тривалості лікування становила 6 місяців (2–29). Оцінка ефективності проводилася за критеріями RECIST 1.1, під які підійшло 24 пацієнти. У 6 із 24 пацієнтів (25%) відзначалася часткова регресія, у 17 пацієнтів (70%) – стабілізація хвороби. Прогресування захворювання було зафіксовано у 1 пацієнта.
Враховуючи обмежений набір лікарських засобів, високу ймовірність рецидиву хвороби після хірургічного лікування, ефективність сорафенібу, поряд з іншими препаратами, дає пацієнтам, які не є кандидатами для хірургічного лікування, суттєву додаткову можливість.лікарської терапії. Таким пацієнтам сорафеніб може принести значний зиск у контролі над хворобою.
Одним із перспективних напрямів є вивчення комбінацій із включенням сорафенібу до схеми лікування.
Ефективність сорафенібу в комбінації з капецитабіном вивчалася при місцеворозповсюдженому та метастатичному HER2-негативному раку молочної залози в рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні IIb фази. У дослідження було включено 229 пацієнтів, які потребували проведення першої або другої лінії лікування, які отримували лікарську терапію в режимі: капецитабін 1000 мг/м2 ± сорафеніб 400 мг 2 рази на добу. Встановлено, що додавання до режиму терапії сорафенібу суттєво збільшує безрецидивне виживання (6,4 проти 4,1 місяця) [16].
Сорафеніб був вивчений і виявився ефективним варіантом лікування як перша, друга і навіть третя лінія лікування для великого ряду злоякісних пухлин. Для багатьох пацієнтів, які раніше не мали надії на скільки-небудь ефективне лікування, препарат виявився можливістю для значного збільшення виживання, досягнення контролю захворювання при помірному і досить вузькому профілі токсичності. Основними та найбільш актуальними показаннями для застосування сорафенібу, безумовно, є гепатоцелюлярний та нирково-клітинний рак. Однак, як показують дані наведених досліджень, це не єдина ніша для препарату, і він може бути використаний для терапії цілого ряду злоякісних пухлин.
Сорафеніб продовжує вивчатися у великій кількості клінічних досліджень, і перспективним напрямком є використання його в комбінації з різними режимами хіміотерапії та/або іншими препаратами таргетних.