Відносна недостатність надниркових залоз у новонароджених
При нормальній вагітності продукція кортизолу плодом залишається на низькому рівні приблизно до 30-32 тижнів, коли плід починає збільшувати виробництво кортизолу у рамках підготовки до позаутробного життя. Материнський, плацентарний та плодовий фактори працюють спільно, щоб створити захисний бар'єр для збереження низького рівня циркулюючого кортизолу у плода протягом більшої частини вагітності.
- по-перше, пасивне перенесення материнського кортизолу пригнічує виробництво кортизолу плодом. Материнський кортизол передається через плаценту до плода, пригнічуючи гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову (ГГН ) систему плода до другої половини вагітності. Перетинаючи плаценту, деяка кількість материнського кортизолу метаболізується до біологічно неактивного кортизону за допомогою ферменту 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази 2-го типу (11-бета-ГСД2). Під час пізньої вагітності ГГН-система плода звільняється від пригнічення материнського кортизолу, що призводить до збільшення виробництва АКТГ (адренокортикотропного гормону) і, нарешті, стимуляції кори надниркових залоз плода.
- по-друге, на ранніх термінах вагітності плацента виробляє невелику кількість кортикотропін-рилізинг-гормону (КРГ ), що додатково обмежує стимуляцію ГГН-осі. Виробництво плаценти КРГ збільшується протягом другої половини вагітності. Цікаво, що хоча виробництво КРГ гіпоталамусом гальмується кортизолом, виробництво КРГ плаценти стимулюється кортизолом. Водночас підвищення концентрації плацентарного 11-бета-ГСД2 та КРГ створюють «випереджальну петлю», яка стимулює дозрівання ГГН-осі плода до кінця вагітності.
- по-третє, фетальна зона кори надниркових залоз не містить фермент 3-бета-гідроксистероїддегідрогеназу (3-бета-ГСД), яка необхіднадля синтезу кортизолу із холестерину. Досвід показує, що «кора надниркових залоз плода не виробляє кортизолу заново приблизно до 30-го тижня вагітності». Ближче до кінця вагітності збільшується концентрація 3-бета-ГСД та підвищується концентрація кортизолу плода.
Таким чином, особливості функції фетальних надниркових залоз є передумовами розвитку гіпофункції надниркових залоз у новонароджених з гестаційним віком до 30-32 тижнів.
Плід може піддаватися впливу надлишку кортизолу пасивно через підвищену передачу материнського кортизолу через плаценту або через збільшення власного виробництва кортизолу.
- пасивне збільшення впливу кортизолу відбувається через зростання рівня циркулюючого кортизолу у матері, або тому, що в плаценті знизилася активність ферменту 11-бета-ГСД2, що може збільшити частку материнського кортизолу, що досягає плоду. Пасивне збільшення концентрації кортизолу в експерименті на тваринах призводить до зниження маси тіла, зниження ваги надниркових залоз, зниження плазмового рівня кортикостерону, зниження концентрації глюкози в плазмі крові новонароджених. Низька маса тіла у доношених дітей – фактор ризику розвитку метаболічного синдрому, гіперактивності ГГН-осі у дорослих. Низька активність плацентарної 11-бета-ГСД2 (активність цього ферменту зазвичай різко зростає протягом останнього триместру) призводить до збільшення концентрації материнського кортизолу у плода, формування внутрішньоматкового обмеження росту, нижчої ваги при народженні, зниження рівня АКТГ плода внаслідок придушення ГГН- зниження викиду кортизолу у недоношених дітей у відповідь стимуляцію АКТГ після народження.
- механізм збільшення плодом вироблення кортизолу - системна запальна відповідьпри хоріоамніоніті – добре вивчений. При цьому виробництво плодом кортизолу стимулюється, швидше за все, через вплив прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-1-бета та інтерлейкін-6. У групі немовлят, які зазнавали впливу хоріоамніоніту, недоношені з БЛД (бронхолегеневою дисплазією) мали нижчий рівень кортизолу у відповідь на АКТГ у порівнянні з дітьми без БЛД.
Як згадувалося, при нормальному перебігу вагітності плід до 30-32 тижнів не піддається впливу високих концентрацій глюкокортикоїдів, ГГН-вісь плода пригнічується пасивною передачею невеликої кількості материнського кортизолу.
Активація ГГН-системи має вирішальне значення підтримки гомеостазу і реагування на стрес новонародженої дитини. Після народження відзначається підвищення рівня катехоламінів. Вміст їх у пуповинній крові у 2-3 рази вищий, ніж у крові матері, і такий рівень тримається протягом 12 годин. Високий рівень катехоламінів у перші години життя пов'язують із родовим стресом, перепадами температур зовнішнього та внутрішнього середовища, гіпоксією, гіпоглікемією.
Під час пологів новонароджений отримує від матері велику кількість глюкокортикоїдів, що веде до придушення синтезу власної АКТГ у гіпофізі. У зв'язку з цим у постнатальному періоді відзначають суттєве зниження екскреції та продукції глюкокортикоїдів, що може призвести до появи у дитини клінічних ознак надниркової недостатності. До 10-го дня життя синтез глюкокортикоїдів знову активується. Якщо новонароджений здоровий, цей короткий рефрактерний період добре переноситься, проте, якщо дитина серйозно хвора, розвивається стан відносної недостатності надниркових залоз.
Неадекватний викид кортизолу на сильний стрес у дорослих та дітей.відносної надниркової недостатності, проявляється у вигляді гіпотензії та серцево-судинної нестабільності з підвищеним ризиком смерті.
Незрілість кори надниркових залоз у недоношених з ОНМТ (дуже низькою масою тіла) також може призвести до відносної недостатності надниркових залоз, що виявляється гіпотензією і поганою перфузією. Терапія гідрокортизоном призводить до підвищення тиску у немовлят, які мають гіпотонію та низькі значення кортизолу.
Особливості функції фетальних надниркових залоз є передумовами розвитку їхньої гіпофункції у новонароджених з гестаційним віком до 30-32 тижнів.
Діти з ЕНМТ (екстремально низькою масою тіла) мають найгірший прогноз при нижчих значеннях кортизолу та зниженої реакції на АКТГ. Один із можливих підходів до зниження такого ризику у екстремально недоношених новонароджених – зменшення впливу стресу у відділенні інтенсивної терапії. За даними проведеного рандомізованого дослідження, використання схем оптимізації навколишнього середовища та зниження рівня стресу може покращити результати виживання дітей із ЕНМТ.
Невідомо який рівень кортизолу у недоношених новонароджених є діагностично та терапевтично значущим для розвитку відносної недостатності надниркових залоз. Гіпотонія як ознака ОНН у немовлят з ЕНМТ більшою мірою пов'язана з низьким гестаційним віком, ніж концентрацією кортизолу.
Деякі глибоко недоношені новонароджені з несприятливими результатами можуть мати низькі концентрації кортизолу, проте цей критерій сам по собі недостатній для прогнозування розвитку несприятливих результатів, наприклад БЛД.
Для забезпечення виживання недоношених дітей з ЕНМТ необхідні високі концентрації власного кортизолу, набагато вищівнутрішньоутробного рівня. Однак високі концентрації кортизолу у даного контингенту пов'язані з важкими ВЖК, а надзвичайно високі - з більшою захворюваністю та смертністю. Тобто підвищений рівень кортизолу теж може служити маркером для виявлення немовлят з ЕНМТ, найбільш вразливих з несприятливих результатів. Стійко високі концентрації кортизолу у недоношених дітей з ОНМТ можуть сприяти порушенню альвеолярного розвитку, що є відмінністю «нового БЛД» (клінічно легкі початкові прояви РДС з подальшим розвитком БЛД). Цей ефект відповідає ролі глюкокортикоїдів у пригніченні клітинного росту та проліферації та сприяння диференціації. Стійко високий рівень кортизолу може бути одним із факторів ризику зниження об'єму мозку у недоношених дітей з ЕНМТ у подальшому.
Необхідні подальші дослідження визначення оптимального часу контролю концентрацій кортизолу і з'ясування їх взаємозв'язків з ускладненнями.
Хоча рівні концентрації кортизолу, що спостерігалися у екстремально недоношених дітей, набагато вищі, ніж у плода в тому ж терміні вагітності, вони все ж таки набагато нижче значень тяжкохворих дітей і дорослих. Концентрація сироваткового кортизолу може варіювати в широких межах протягом періоду новонародженості. Істотний вплив на рівень циркулюючого кортизолу мають:
- ступінь зрілості;
- фізіологічний спад концентрації кортизолу у сироватці крові в ранньому післяпологовому періоді;
- вплив допологового введення кортикостероїдів (ступінь пригнічення ГГН-осі прямо пропорційна сумарній дозі допологового дексаметазону і обернено пропорційна часу між останньою дозою кортикостероїдів та пологами);
- події, пов'язані зі стресом під час пологів;
- низькіоцінки за шкалою Апгар;
- респіраторний дистрес-синдром;
- необхідність проведення штучної вентиляції легень;
- гіпоглікемія, інфекції тощо.
Таким чином, при інтерпретації "нормальної" або "адекватної" відповіді кортизолу слід брати до уваги клінічні обставини та наявність або відсутність ознак, що вказують на недостатність кори надниркових залоз.
Діти з рефрактерною гіпотензією та справжньою недостатністю надниркових залоз мають низькі концентрації сироваткового кортизолу. Низькі концентрації сироваткового кортизолу можуть означати недостатність кори надниркових залоз у тяжкохворих недоношених дітей, але в той же час бути свідченням добробуту щодо здорових пацієнтів (збереження високих сироваткових концентрацій кортизолу, імовірно - ознака стресу, що триває).
Найбільші труднощі є щодо «нормального» діапазону кортизолу у недоношених дітей у післяпологовому періоді. У дітей з ЕНМТ при народженні рівень кортизолу досить низький (9,2-9,8 мкг./мл.) і типового його підвищення рано-вранці не спостерігається (забір крові для обстеження у глибоко недоношених новонароджених можна здійснювати у будь-який час доби, оскільки вони відсутній добовий ритм секреції кортизола).
Відносна недостатність надниркових залоз визначається як концентрація кортизолу, надмірно низька для забезпечення реакції на стрес, у поєднанні з клінічними ознаками надниркової недостатності (зниження артеріального тиску, метаболічний ацидоз, підвищення потреби в рідині та порушення функції лівого шлуночка). Як уже згадувалося, у глибоко недоношених дітей пригнічення ГГН-осі материнським кортизолом, ймовірно, сприяє розвитку відносноїнедостатності надниркових залоз в умовах стресу з клінічною маніфестацією гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії.
Відповіді питання рівня кортизолу, у якому може розвинутися надниркова недостатність, неоднозначні.
У критично хворих на дорослих випадкове значення кортизолу 15-20 мкг. на 100мл. і при стабільних гемодинамічних показниках лікар може розглянути питання припинення введення препарату (ризик розвитку спонтанної кишкової перфорації при високих рівнях кортизолу).
Деякі результати клінічних досліджень використання глюкокостероїдів у новонароджених:
При використанні глюкокортикоїдної терапії (гідрокортизону) для лікування гіпотонії у недоношених дітей спостерігалося поліпшення показників артеріального тиску, зменшення потреби у застосуванні вазопресорів (зменшення дози та тривалості).використання), зменшення потреби у використанні волюмокоректорів.
Подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження було проведене з метою оцінки ефективності застосування гідрокортизолу для лікування рефрактерної гепотензії та недостатності кори надниркових залоз у недоношених з ОНМТ.
У проспективному дослідженні недоношені та доношені новонароджені, які потребували введення допаміну в дозі 15 мкг/кг/хв. для підтримки мінімально прийнятного артеріального тиску, отримували внутрішньовенно гідрокортизон у дозі 2 мг/кг, потім 4 дози по 1 мг/кг. кожні 12 годин.
Гідрокортизон може посилювати судинозвужувальні ефекти допаміну та адреналіну, можливо, зменшуючи тканинну перфузію. Довгострокові ефекти гідрокортизону на неврологічний результат невідомі. Зниження кровотоку може бути одним із механізмів несприятливого впливу на розвиток мозку. Хоча рутинне та профілактичне використання системних кортикостероїдів не може бути рекомендоване через їх потенційно негативний вплив, відносно низькі дози гідрокортизону, ймовірно, будуть кращими за високі дози дексаметазону для лікування рефрактерної гіпотензії в небезпечних для життя ситуаціях.
Дослідження профілактичного призначення гідрокортизону було зупинено через збільшення числа випадків спонтанної шлунково-кишкової перфорації при комбінованому лікуванні гідрокортизоном та індометацином у недоношених з ЕНМТ. Інші можливі ускладнення – артеріальна гіпертензія, гіперглікемія, шлункові кровотечі, підвищений ризик інфекції (кандидозної).
Діти, у яких розвивалася спонтанна шлунково-кишкова перфорація, мали вищі початкові рівні ендогенного кортизолу (необхідність контролю вихідного рівня кортизолу крові).
Незважаючи на брак доказів безпеки та різні підходи до методики призначення, застосування гідрокортизону у новонароджених з ОНМТ після народження стало звичайною практикою у багатьох центрах. В даний час ведуться дискусії про плюси та мінуси післяпологового використання кортикостероїдів у недоношених новонароджених немовлят.