Вплив стероїдів на рецептор активація та зв’язування ядром
Стероїдні гормони будь-якого з основних класів, що включають естрогени, прогестини, андрогени, глюкокортикоїди та мінералокортикоїди, діють відповідно до загальної схеми, тобто зв'язуються зі специфічними цитоплазматичними білками, або рецепторами, після чого відбувається активація комплексу. Тут зв'язування комплексу ядерними акцепторними ділянками хроматину клітин-мішеней модулює активність специфічних генів, відповідальних синтез певних видів мРНК (рис. 4—26). Як уже зазначалося, будь-які цитозольні комплекси стероїду з рецептором піддаються індукованої гормоном конверсії, яка називається активацією рецептора, яка викликає їх накопичення та зв'язування в ядрі.
Процес активації рецептора індукується гормоном та залежить від температури; він включає зазвичай зміну молекулярної маси, що здається, заряду або конформації комплексу. Однак не існує постійних змін, які характеризували б процес активації стосовно всіх класів стероїдних гормонів. Збільшення швидкості седиментації з 4 до 5S виявляють лише естрогенові рецептори. Андрогенрецепторні та деякі прогестеронрецепторні комплекси після активації знижують швидкість седиментації, а глюкокортикоїдні рецептори не змінюють її, але виявляють зміну заряду. Хоча процес «активації» рецепторів стероїдних гормонів необхідний для ядерного зв'язування та дії, він варіює для окремих стероїдних рецепторів, і його загальна основа залишається неясною.
Агоністи та антагоністи стероїдів
Як і багато інших типів біологічно активних лігандів, будь то лікарські речовини, трансмітери або гормони, стероїдні гормони та їх похідні можнарозділити на агоністи, антагоністи та неактивні сполуки. Активність агоністів пропорційна спорідненості їх зв'язування з рецепторами та ефективності активації біологічної реакції гормонрецепторним комплексом. Антагоністи також виявляють високу спорідненість до рецептора, але не зв'язуються з ядром або не мають здатності активувати ядерні процеси. Алостеричну модель дії стероїдних агоністів та антагоністів на конформацію та активність рецепторів наведено на рис. 4-27. Важливо підкреслити, що відмінності між агоністами і антагоністами рідко бувають абсолютними і багато сполук діють як часткові агоністи (або часткові антагоністи), зв'язуючись з рецепторами і, навіть при повному насиченні рецепторних ділянок, не викликаючи максимальної реакції. Чисті агоністи можуть бути слабкими або сильними залежно від їх спорідненості до рецепторів, але вони не діють як антагоністи. Так, «слабкі» агоністи можуть викликати ту ж біологічну реакцію, що і «сильні», якщо присутні в концентрації, досить високою, щоб наситити ту саму частку рецепторів. На відміну від цього, часткові агоністи не можуть викликати повну реакцію, навіть насичуючи більшість або всі рецептори, і потім можуть антагоністичним впливом або блокувати ефекти доданих сполук-агоністів. Часткові агоністи можна розглядати як речовини, що займають певне місце у спектрі активності між чистими агоністами та чистими антагоністами. Для більшості клінічних та експериментальних цілей краще користуватися чистими агоністами та антагоністами. Однак багато антагоністи мають деякий ступінь активності агоніста, що необхідно враховувати при їх застосуванні для лікування та при аналізі рецепторного зв'язування. Слід зазначити також, що якщоактивність даних агоністів у різних тканинах щодо постійна, то часткові агоністи та антагоністи можуть проявляти непостійну агоністичну та антагоністичну активність в окремих тканинах-мішенях або в різних експериментальних умовах [69].
Мал. 4-27. Алостерична модель взаємодій стероїдного ліганду з рецептором. Рецептор включає як стероїдзв'язуючий (ССУ). так і функціональна ділянка (ФУ), необхідні для прояву біологічної активності, і може існувати в неактивній або активній конфігурації (Mainwaring [70] модифікації).
Антагоністи естрогенів
Деякі нестероїдні аналоги естрогенів, такі, як нафоксидин і тамоксифен, перешкоджають прояву реакцій, що викликаються естрогенами: росту матки і гіперплазії клітин-мішеней. Такі речовини зв'язуються з цитоплазматичними естрогеновими рецепторами та стимулюють транслокацію антагоністрецепторного комплексу в ядро. Тут комплекс зв'язується з хроматином та затримується на тривалий період, викликаючи початкову стимуляцію РНК-полімерази та клітинної гіпертрофії. Однак зв'язування антагоніст-рецепторного комплексу не змінюється подальшим відновленням числа цитозольних рецепторів, чи то за рахунок повторних циклів або їх ресинтезу, що спостерігається після транслокації рецепторів під дією естрогенових агоністів [91].
Антагоністи андрогенів
Найбільш активним природним антиандрогеном є прогестерон, і деякі з найбільш потужних андрогенів антагоністів являють собою активні прогестинові похідні. Антиандрогени протидіють ефектам тестостерону або дигідротестостерону, конкуруючи за андрогензв'язуючі ділянки рецепторів, присутніх в андрогензалежних тканинах-мішенях. Такі сполуки маютьпотенційну значущість у лікуванні гірсутизму та інших маскулінізуючих синдромів, а також у лікуванні гіперплазії та раку передміхурової залози. Високоактивні прогестинові антиандрогени, такі як ципротерон-ацетат, взаємодіють з андрогеновими, так само як і з прогестероновими рецепторами. Однак не всі прогестини є антагоністами андрогенів, а хломадинон-ацетат має відносно низьку антиандрогенну активність, незважаючи на його близьку структурну схожість з ципротерон-ацетатом. Присутність циклопропанової групи в кільці А ципротерон-ацетату є основною структурною відмінністю його від хломадинон-ацетату і може відігравати важливу роль у визначенні антиандрогенної активності [92а]. Деякі антиандрогени пригнічують гонадотропну секрецію з подальшим зниженням продукції тестостерону, так само як і блокадою дії андрогенів. Медроксипрогестерон пригнічує і активність 5a-редуктази, порушуючи цим утворення ДГТ. Важливо, що деякі прогестинові антиандрогени мають інші види гормональної активності, наприклад ципротерон-ацетат проявляє не тільки андрогенні, але і антиестрогенні та антигонадотропні властивості. Крім того, тривале лікування ципротероном для досягнення антиандрогенного ефекту може призводити до пригнічення функції надниркових залоз за рахунок гальмування секреції АКТГ, ймовірно через центральні механізми вивільнення кортикотропіну. Спіронолактон також взаємодіє з естрогеновими та андрогеновими рецепторами, так само як і з рецепторами альдостерону, і може чинити естрогенні та антиандрогенні впливи, у тому числі появу гінекомастії та втрату лібідо. До нестероїдних антагоністів андрогенів відноситься флутамід, який не має гормональної активності, а за своїми антиандрогенними властивостями схожийіз ципротерон-ацетатом. Подібно до прогестинів, флутамід у тканинах-мішенях пригнічує поглинання та затримку в ядрах андрогенів, конкуруючи за зв'язування з їх цитозольними рецепторами.