Вторинна гіпофункція яєчників
Настає внаслідок недостатньої стимуляції функції яєчників гонадотропними гормонами (ГГ) гіпофіза. Знижена або неадекватна секреція гонадотропних гормонів гіпофізом може спостерігатися при ураженні його гонадотрофів або при зниженні стимуляції гонадотрофів люліберином гіпоталамуса, тобто вторинна гіпофункція яєчників може бути гіпофізарного генезу, гіпоталамічного і, частіше, змішаного. Зниження гонадотропної функції гіпоталамо-гіпо-фізарної системи (ГГС) може бути первинним або залежним, тобто виникає на тлі інших ендокринних та неендокринних захворювань. При первинному зниженні гонадотропної функції гіпоталамо-гіпофізарної системи формується клінічний симптомо-комплекс, що називається ізольованою гіпогонадотропною гіпофункцією яєчників (ІГГЯ). Частота цього захворювання невелика. Найчастіше страждають жінки молодого віку.
Етіологія та патогенез.Ізольована гіпогонадотропна гіпофункція яєчників буває вроджена або набута. Виявлено суттєву роль спадкових факторів. При аналізі родоводів та даних раннього анамнезу показано, що у дівчат з різними формами гіпогонадизму 76,9% матерів страждали на порушення репродуктивної системи, такі ж порушення з великою частотою відзначалися у родичів II—III ступеня спорідненості як по лінії матері, так і по лінії батька . Зниження рівня гонадотропних гормонів може бути пов'язане з порушенням регуляції на рівні катехоламінів центральної нервової системи. Вважається, що у хворих з низькою екскрецією лютеїнізуючого гормону, але при підвищеному виділенні дофаміну можна припустити наявність первинного порушення на рівні нейросекреторних клітин гіпоталамуса, які не відповідають на достатні дофамінергічні стимули, або порушення на рівнігіпофіза. Не вивчена повністю роль інгібіну у патогенезі центральних форм гіпофункції яєчників. Інгібіни — пептиди, ізольовані з фолікулярної рідини та гранульозних клітин, гальмують на рівні гіпофіза синтез та секрецію фолікулостимулюючого гормону, а на рівні гіпоталамуса — секрецію люліберину. Статевий хроматин у хворих із ізольованою гіпогонадотропною гіпофункцією яєчників позитивний, каріотип 46 XX.
Патанатомія.Вторинна гіпогонадотропна гіпофункція характеризується наявністю правильно сформованих яєчників з нормальним числом примордіальних фолікулів, які, якщо і розвиваються, то тільки до стадії малих форм, що зріють з 1-2 рядами клітин гранульози. Вкрай рідко спостерігається формування порожнинних фолікулів, які швидко піддаються атрезії. Жовті та білі тіла, як правило, не виявляються. У проміжній тканині кори відбувається зменшення числа клітинних елементів. Усі ці особливості призводять до гіпоплазії яєчників. При дефіциті переважно лютеїнізуючого гормону гіпоплазія виражена меншою мірою, ніж при недостатності обох ГГ; у них зустрічаються порожнинні та етретичні фолікули. Клінічна картина. Скарги хворих зводяться до первинної або вторинної аменореї з безпліддям, що випливає звідси. Припливів спека, зазвичай, немає. Соматичні аномалії не виявляються. Зростання хворих середнє або високе. Статура жіноча, рідко з евнухоїдними пропорціями. При гінекологічному огляді зовнішні геніталії нормальної будови, іноді з ознаками гіпоплазії. Матка та яєчники зменшено у розмірах, що підтверджується об'єктивними методами дослідження (пневмопельвіграфією, УЗД). Побічні статеві ознаки добре розвинені, рідко спостерігається гіпоплазія молочних залоз. Маса тіла частіше нормальна.
Особливостіперебігу захворювання обумовлені переважно часом виключення гонадотропної функції та ступенем зниження гонадотропних гормонів. При допубертатному варіанті синдрому ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників симптоми гіпогонадизму найбільше виражені аж до евнухоїдизму, відсутності розвитку вторинних статевих ознак, явищ остеопорозу. При пізньому прояві захворювання клінічні симптоми зазвичай виражені слабо. При цьому і ступінь гапоестрогенії, і ступінь зниження рівня гонадотропних гормонів також виявляються меншими. Ці відмінності багато в чому визначають лікувальну тактику та прогноз захворювання. Ускладнень, що ведуть до зниження працездатності, немає. На рентгенограмі черепа патології або не виявляється, або виявляються ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску і явища ендокріаніозу у вигляді ділянок звапніння твердої мозкової оболонки в лобно-тім'яному відділі і за спинкою турецького сідла, малі його розміри і випрямлення спинки. Найбільш частою рентгенологічною ознакою гіпогонадизму є гіпертрофічний остеопороз, який зустрічається зазвичай у кістках променево-зап'ясткового суглоба та хребта. На електроенцефалограмі виявляються ознаки органічної патології мозку, діенцефальні порушення, риси незрілості. Однак відсутність змін на електроенцефалограмі не виключає діагнозу ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників.
Діагностика.При дослідженні слизу шийки відзначається гіпоестрогенія, симптом «зіниці» негативний і слабо виражений. Коливання КІ від 0 до 10%, ІС виявляє в основному проміжні клітини піхвового епітелію, зустрічаються базальні та парабазальні клітини (наприклад, 10/90/0). Ректальна температура монофазна. При гормональному обстеженнівиявляється помірна, рідше виражена гіпоестрогенія. Рівень естрогенів має низький та монотонний характер. Рівні гонадотропних гормонів (лютеїнізуючий гормон і фолікулостимулюючий гормон) або знижені, або знаходяться на нижній межі нормального базального рівня і мають монотонний характер. Вміст пролактину не змінено. Проба з прогестероном, як правило, негативна, що свідчить про ступінь гіпоестрогенії. Проба з естрогенгестагенними препаратами позитивна і вказує на функціональну безпеку ендометрію. Гормональні проби, що стимулюють функцію яєчників, позитивні. Введення менопаузного людського гонадотрогаша у дозі 75-150 од. в/м або хоріонічного гонадотропіну по 1,5 тис. од. в/м протягом 2-3 днів викликає підвищення рівня естрогенів у крові, виявляються підвищення КІ, зсув праворуч ІС (з'являються поверхневі клітини), відзначаються симптом зіниці, арборизації. Може мати місце і суб'єктивна реакція у вигляді почуття тяжкості та хворобливості у сфері яєчників, посилення білків.
Позитивна проба із кломіфеном (по 100 мг на добу протягом 5 днів). Поряд із зростанням рівня естрогенів визначається збільшення вмісту лютеїнізуючого гормону та фолі-кулостимулюючого гормону в крові. Однак при вираженій формі захворювання з різким зниженням рівня естрогенів, ЛГ та ФСГ проба з кломіфеном дає негативний результат. Для діагностики гіпоталамічного або гіпофізарного рівня ураження при ізольованій гіпогонадотропній гіпофункції яєчників запропоновано пробу з ЛГ-РГ (люліберином) по 100 мкг внутрішньовенно, струминно. Підвищення рівня лютеїнізуючого та фол-лікулостимулюючого гормону у відповідь на його введення має свідчити про гіпоталамічний генез захворювання, відсутність гонадотропної відповіді вказує нагіпофізарний генез. Однак відомо, що гонадотропна реакція гіпофіза визначається безліччю факторів і значною мірою залежить від функціонального стану яєчників, зокрема рівня естрогенів у крові. Ця обставина дозволяє вважати, що за глибокої гіпоестрогенії відсутність збільшення секреції гона-дотропних гормонів після введення люліберину не є достовірним показником ураження гонадотропної функції на рівні гонадотрофів.
У ряді випадків для уточнення діагнозу вдаються до лапароскопії з біопсією яєчників. Диференційна діагностика. Синдром ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників насамперед слід диференціювати з вторинною гіпофункцією яєчників на тлі різних ендокринних захворювань (гіпотиреозу, аденоми гіпофіза, синдрому Шіена, функціональних форм проміжно-гіпофізарної недостатності та ін.). Дуже подібну клінічну картину має так званий гіперпролактинемічний гіпогонадизм, що включає функціональні форми гіперпролактинемії та пухлинні (мікро- та макропролактиноми). Основний диференціально-діагностичний критерій – рівень пролактину та рентгенологічні методи дослідження. Крім того, синдром ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників слід диференціювати з усіма формами первинної гіпофункції яєчників. Тут основним діагностичним показником є рівень фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормону.
Лікування полягає у стимуляції гіпоталамо-гіпофізарної системи з метою активації гонадотропної функції. Для оцінки ступеня ендогенної естрогенізації лікування слід починати з прогестеронової проби: 1% препарат по 1 мл внутрішньом'язово протягом 6 днів. Наступна менструальноподібна реакція свідчить про достатній рівень естрогенів уорганізмі та можливості ефективного застосування клостилбегіту. Використання гестагенів як монотерапія при ізольованій гіпогонадотропній гіпофункції яєчників, як правило, неефективне. Слід зазначити, що застосування естроген-гестагенних препаратів типу бісекурину при позитивній прогестероновій пробі з розрахунком на ребаунд-ефект також не призводить до відновлення овуляторної функції яєчників. Терапія цими препаратами показана при негативній прогестероновій пробі для підготовки рецепторів ендометрію та гіпоталамо-гіпофізарної системи. Для естрогенної підготовки рецепторного апарату можна використовувати мікрофолін по 0,05 мг (1/2-1/4 таблетки на день) з 5-го по 25-й день індукованого циклу. Зазвичай проводиться 3-6 курсів, після чого можна переходити на стимулюючу терапію. Для цього найчастіше використовується клостилбегіт, який застосовують у дозі 100-150 мг на добу протягом 5-7 днів, починаючи з 5-го дня індукованого циклу. Ефективність лікування контролюють за тестами функціональної діагностики (ТФД). Відновлення двофазної базальної температури свідчить про позитивний ефект. Поява менструальноподібної реакції на тлі однофазної та різко гіполютеїнової температури говорить про частковий ефект, який у даному випадку можна посилити додатковим введенням хоріонічного гонадотропіну у дозі 3-9 тис. од. в/м у період передбачуваної овуляції на 14-16-й день циклу. Лікування продовжують до одержання повноцінних двофазних циклів (підряд можна проводити до 6 курсів).
При досягненні ефекту лікування слід відмінити та проконтролювати збереження дії за ректальною температурою. У разі рецидиву лікування повторюється. При неефективності терапії клостилбегітом та при значному зниженні рівня гонадотропнихгормонів можливе застосування менопаузного людського гонадотропіну або його аналога пергоналу-500. З 3-го дня індукованого циклу мено-паузний людський гонадотропін вводять у дозі 75-300 од. внутрішньом'язово щодня протягом 10-14 днів до досягнення передовуляторного піку естрогенів до 1104-2576 пкмоль/л. Ефективним є контроль дозрівання фолікула до стадії граафової бульбашки за допомогою УЗД. Паралельно здійснюється спостереження за тестами функціональної діагностики (симптом зіниці, арборизації, КІ, ІВ). Після досягнення передовуляторної стадії робиться перерва в лікуванні на 1 добу, після чого вводиться велика доза хоріонічного гонадотропіну одноразово (4,5-12 тис. од.), в результаті чого настає овуляція і утворюється жовте тіло. Лікування менопаузним людським гонадотропіном представляє відомі труднощі, оскільки можлива гіперстимуляція яєчників, потрібні гормональні дослідження або застосування УЗД. При використанні людського менопаузного гонадотропіну необхідний щоденний гінекологічний контроль. Ефективність стимуляцій овуляції досягає 70-90%, відновлення фертильності - 30-60%. Можливий настання багатоплідної вагітності.
Перспективним та найбільш ефективним методом лікування ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників є використання люліберину. Зазвичай вводять 50-100 мкг препарату внутрішньовенно або внутрішньовенно, можливий інтраназальний шлях застосування. Люліберин вводиться протягом 10-14 днів до настання овуляції, терміни якої визначаються за тестами функціональної діагностики, УЗД та гормональних досліджень.
Прогноз.Прогноз - сприятливий. Працездатність не порушується. Хворі підлягають диспансерному обліку для уникнення виникнення пухлин гіпоталамо-гіпофізарної системи та своєчасного виявленнягіперпластичних процесів у статевій системі на тлі гормональної терапії У разі вагітності вони входять до групи ризику щодо її виношування.