ЗАХВОРЮВАННЯ ПЕЧЕНІ, ЖОВЧНОГО МІХУРЯ І ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛІЗИ
Під терміном "хронічний гепатит" об'єднана група захворювань печінки, які викликаються різними причинами, характеризуються різним ступенем вираженості печінковоклітинного некрозу та запалення (в інфільтраті переважають лімфоцити та макрофаги) та протікають без поліпшення протягом 6 місяців і більше.
Епідеміологія
Хронічні гепатити вірусної етіології діагностують у 5% дорослого населення.
Аутоімунний гепатит хворіють переважно жінки (співвідношення чоловіків і жінок 1:3,6), частіше у віці 10-30 років і в період менопаузи.
Поширеність хронічного алкогольного гепатиту не відома.
КЛАСИФІКАЦІЯ
Класифікація хвороб печінки та хронічних гепатитів розроблена міжнародною робочою групою та підтримана Всесвітнім конгресом гастроентерологів у Лос-Анджелесі (1994).
• Вірусні захворювання печінки:
n гострий вірусний гепатит;
n хронічний вірусний гепатит;
n цироз печінки.
• Алкогольна хвороба печінки:
n алкогольний стеатоз печінки;
n алкогольний гепатит гострий та хронічний;
п алкогольний цироз печінки.
• Лікарські ураження печінки.
• Аутоімунні захворювання печінки.
• Зміна печінки при порушеннях обміну речовин.
• Зміни печінки при інших захворюваннях та патологічних станах.
Хронічні гепатити класифікують за етіологічною ознакою.
• Хронічний вірусний гепатит В.
• Хронічний вірусний гепатит C.
- Хронічний вірусний гепатит D.
• Хронічний вірусний гепатит неуточненої етіології – запальне захворювання печінки, що триває 6 місяців і більше і спричинене невідомим вірусом.
• Хронічний гепатит, що не класифікується як вірусний абоаутоімунний - запальне захворювання печінки, що триває 6 місяців і більше, що має риси вірусного та/або аутоімунного гепатиту, але при якому неможливо точно встановити етіологічний фактор.
• Хронічний лікарський гепатит.
• Первинний біліарний цироз.
• Первинний холангіт, що склерозує.
• Поразка печінки при хворобі Вільсона-Коновалова.
• Поразка печінки при недостатності 1-антитрипсину.
Відсутність алкогольного гепатиту в класифікації хронічних гепатитів обумовлена тим, що деякі вчені відносять хронічний алкогольний гепатит до алкогольної хвороби печінки та не розглядають його як хронічний гепатит. Первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, ураження печінки при хворобі Вільсона-Коновалова та недостатності 1-антитрипсину включені в поняття "хронічний гепатит" у зв'язку з тим, що морфологічні зміни при цих захворюваннях подібні до таких при хронічному гепатиті.
42.2. ХРОНІЧНИЙ ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ
Хронічний вірусний гепатит - персистуюче запальне захворювання печінки, викликане вірусами гепатиту і здатне призвести до цирозу печінки та печінковоклітинного раку.
Як уже зазначалося вище, найчастіше хронічний вірусний гепатит викликають віруси гепатиту B, C, D. Віруси гепатиту характеризуються значною генетичною варіабельністю та здатністю до мутацій, що відбивається на клінічній картині, перебігу хвороби та ефективності лікування.
Участь інших вірусів гепатиту (TTV, SEN, HGV) та герпесгрупи (Епстайна-Барр, простого герпесу, цитомегаловірусу) у розвитку хронічного гепатиту не доведено.
Епідеміологія
Вірус гепатиту B – причина хронічного гепатиту, який розвивається у 1-5% дорослих. Щорічно у світі відзахворювань печінки, зумовлених вірусом гепатиту B, вмирає близько 1 млн. осіб. Число інфікованих вірусом гепатиту B осіб у світі сягає 400 млн осіб. Частота інфікування варіює у різних регіонах світу: від 0,5-2% у США та Західній Європі до 10-15% у Південно-Східній Азії та Африці. В Україні інфікованість населення вірусом гепатиту B становить близько 5%.
Хронічний гепатит З обумовлений інфікуванням вірусом гепатиту С. Після потрапляння в організм вірусу хронічна інфекція розвивається у 60-80% випадків, кількість інфікованих осіб у світі сягає 200 млн осіб. Частота інфікування значно коливається (від 0,3 до 14,5%); в Україні вона становить 0,7-1,2%.
Вірус гепатиту D - дефектний вірус, який має патогенність тільки у поєднанні з вірусом гепатиту B. Поразка печінки розвивається при коінфікуванні вірусами гепатиту B і D (коли обидва віруси одночасно потрапляють в організм) та суперінфікуванні вірусом гепатиту D (коли вірус гепатиту D " на існуючу в організмі хронічну інфекцію, викликану вірусом гепатиту B). При коінфекції хронічний гепатит D розвивається у 5-10% випадків, при суперінфікуванні – у 90% випадків. Число інфікованих вірусом гепатиту D у світі становить близько 10-20 млн (більше на Близькому та Далекому Сході, у Південній Європі).
Основний механізм передачі вірусів гепатиту B, C та D – парентеральний. Зараження відбувається при переливанні крові, парентеральному введенні наркотичних засобів, татуажі, контакті з інфікованими медичними інструментами. Для вірусу гепатиту B також характерні статевий та перинатальний шляхи інфікування.
Пошкодження печінки при хронічному вірусному гепатиті обумовлено лізисом інфікованих гепатоцитів, що здійснюється за допомогою імуннихмеханізмів, у відповідь на експресію вірусних Аг на поверхні клітин печінки. Сила та ступінь вираженості імунної відповіді залежить як від характеру інфікування (інфікуючої дози, механізму зараження, генотипу та генетичної варіабельності вірусу), так і стану макроорганізму (від статі, віку, етнічної приналежності, імуногенетичних особливостей організму). При хронічному вірусному гепатиті внаслідок неповноцінності та/або дефекту, насамперед T-клітинної ланки імунної системи, макроорганізм не здатний елімінувати вірус або контролювати його активність, що призводить до хронізації патологічного процесу. Хінічне імунне запалення, що розвивається, стимулює процеси фіброгенезу в печінці і може призвести до цирозу і печінковоклітинного раку.
При хронічних гепатитах C та D припускають наявність прямої цитопатичної дії вірусу.
Встановлення факту можливої позапечінкової реплікації вірусів гепатиту сприяло розумінню патогенезу багатосистемності ураження при хронічному вірусному гепатиті. Хронічний вірусний гепатит - як інфекційне захворювання печінки, а й системна вірусна інфекція. Виділяють два патогенетичні механізми розвитку позапечінкових уражень при хронічних вірусних гепатитах.
• Імунокомплексний механізм зумовлює розвиток васкулітів внаслідок ушкоджуючої дії ЦВК, що містять Аг вірусу та АТ до них.
• Цитотоксичний, зумовлений реакціями гіперчутливості уповільненого типу.
КЛІНІЧНА КАРТИНА
Хронічний вірусний гепатит, як правило, має латентний перебіг. Перші симптоми захворювання часто з'являються через роки або десятиліття після інфікування, нерідко на стадії цирозу печінки або печінковоклітинного раку. Тривалий час основними таєдиними скаргами можуть бути загальна слабкість та швидка стомлюваність – прояви астенічного синдрому.
До інших ознак захворювання відносять артралгії, відсутність апетиту та постійні болі у правому підребер'ї. Поява жовтяниці, асциту, синців при незначних травмах, тривалих кровотеч при дрібних ушкодженнях шкіри зазвичай свідчить про порушення функцій печінки внаслідок розвитку термінальної стадії захворювання – цирозу печінки.
При хронічному вірусному гепатиті в 15-40% випадків спостерігають різні позапечінкові ураження. У ряді випадків позапечінкові прояви захворювання можуть задовго випереджати ознаки ураження печінки і таким чином ускладнювати діагностику хвороби. При хронічному гепатиті B можуть розвинутися вузликовий поліартеріїт та хронічний гломерулонефрит, а при хронічному гепатиті C – артралгії, артрити, судинна пурпура та мезангіокапілярний нефрит, обумовлені змішаною кріоглобулінемією. Кріоглобуліни - ЦВК, якіinvitroпри низькій температурі випадають в осад. Клінічні прояви кріоглобулінемії – прогресуюча загальна слабкість, шкірна пурпура та артралгії (тріада Мельтцера) – обумовлені васкулітом дрібних судин. В даний час інфекцію вірусу гепатиту C вважають основним етіологічним фактором кріоглобулінемії (до 80% випадків). При хронічному гепатиті C кріоглобуліни виявляють у 30-50% хворих, а у 10-20% з них розвиваються клінічні прояви кріоглобулінемії. Найбільш важке з них – мезангіокапілярний нефрит.
В останні роки обговорюють роль вірусу гепатиту C у розвитку пухлин, зокрема B-клітинної лімфоми. Кріоглобулінемія є фактором ризику розвитку злоякісної лімфопроліферації. Крім того, при хронічному вірусному гепатиті описано розвитоксухого кератокон'юктивіту (синдрому Шегрена), синдрому Рейно, міокардиту, поліміозиту, червоного плоского лишаю, пізньої шкірної порфірії та інших позапечінкових проявів.
ЛАБОРАТОРНО-ІНСТРУМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
• Основні лабораторні зміни при хронічному вірусному гепатиті пов'язані із розвитком цитолітичного синдрому. Він проявляється підвищенням активності печінкових ферментів (насамперед ACT та АЛТ) та концентрації білірубіну у сироватці крові, які вивільняються при некрозі гепатоцитів. У 25-35% хворих на хронічний гепатит C показники активності АЛТ та АСТ можуть бути нормальними. Для хронічного гепатиту D у 50-60% випадків характерна висока активність амінотрансфераз у сироватці крові (що перевищує норму у 5-10 разів). Стійка гіпербілірубінемія (за рахунок прямої фракції), як правило, поєднується з ознаками порушення синтетичної функції печінки (гіпоальбумінемією, зниженням активності холінестерази в сироватці крові, збільшенням протромбінового часу) і виникає лише на стадії декомпенсованого цирозу печінки.
• Лабораторні ознаки кріоглобулінемії включають високий титр ревматоїдного фактора, зниження комплементу (особливо концентрації С4 компонента) та виявлення самих кріоглобулінів у крові.
• Визначення етіології хронічного вірусного гепатиту ґрунтується на виявленні в крові Аг вірусу та АТ до них методом ІФА та виявленні генетичного матеріалу вірусу (ДНК при хронічному гепатиті B та РНК при хронічному гепатиті C та хронічному гепатиті D) у крові за допомогою ПЛР.
n Сироваткові маркери хронічного гепатиту B представлені нижче.
q HBsAg – основний скринінговий маркер вірусу гепатиту B, збереження його в крові понад 6 місяців вказує на хронізацію інфекційного процесу.
q HBeAg - маркерреплікації вірусу, який є майже у всіх ДНК-позитивних хворих, за винятком осіб, інфікованих штамами вірусу гепатиту B з мутаціями в області pre-C/C промоутера.
q АТ до HBcAg класу IgM виявляють при активній інфекції. АТ до HBcAg класу IgG виявляють в осіб, які мали контакт із вірусом, вони можуть зберігатися протягом усього життя, свідчаючи або про перенесене захворювання, або про хронічну інфекцію.
q ДНК вірусу гепатиту B – основний показник реплікації вірусу.
В даний час виділяють 8 основних генотипів вірусу гепатиту B (A, B, C, D, E, F, G, H), які мають різний географічний розподіл і можуть визначати перебіг та прогноз хвороби. Останні досягнення молекулярної біології виявили значну схильність геному вірусу гепатиту B до мутацій, що пов'язано, перш за все, з високою швидкістю реплікації вірусу. Одна з найпоширеніших мутацій геному вірусу гепатиту B призводить до порушення синтезу HBeAg та розвитку HBeAg-негативної форми хронічного гепатиту B.
n При хронічному гепатиті C основне значення надають виявленню в крові АТ до різних білків вірусу та його РНК, яка вказує на хронічний перебіг інфекції. Виділяють 6 основних генотипів вірусу гепатиту C та безліч підтипів. Найчастіше в Україні, Європі та США виявляють 1-й, 2-й та 3-й генотипи. Визначення генотипу необхідно проводити з метою вирішення питання про тривалість та можливу ефективність лікування.
n При хронічному гепатиті D у крові виявляють АТ до Аг вірусу (класу IgM) та РНК вірусу гепатиту D.
• Морфологічне вивчення біоптату печінки відіграє вирішальну роль у визначенні ступеня активності інфекційного процесу та вираженості фіброзу в печінці. Крім того, у ряді випадків виявляють прямітканинні ознаки хронічного гепатиту B ("матовосклоподібні" гепатоцити, які містять HBsAg) та непрямі хронічного гепатиту C (скупчення лімфоцитів у портальних трактах на кшталт лімфоїдних фолікулів). В даний час для оцінки вираженості морфологічних змін використовують напівкількісні (рангові) методи визначення активності процесу (індекс гістологічної активності) та стадії процесу (індекс фіброзу). Вперше метод було запропоновано Р.Г. Кноделем у 1981 р. Нині існує низка подібних методик, адаптованих для хронічного вірусного гепатиту, зокрема шкала METAVIR (табл. 42-1 і 42-2).
Таблиця 42-1. Індекс гістологічної активності за шкалою METAVIR