Засіб (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб хіміопрофілактики передраку та раку
Власники патенту UA 2571818:
Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості, зокрема застосування концентрату провітамінного хвойного, до засобу на основі концентрату провітамінного хвойного, фармацевтичної композиції, що містить концентрат провітамінний хвойний, та способу профілактики або лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Концентрат провітамінний хвойний має багатий склад діючих речовин, більш виражені лікувально-профілактичні ефекти щодо доброякісної гіперплазії передміхурової залози, а також має кращий профіль безпеки та можливість тривалого застосування. 4 н. та 5 з.п. ф-ли, 4 табл., 8 ін.
Область техніки, до якої належить винахід
Винахід відноситься до медицини, зокрема до онкоурології - до засобів для профілактики передраку та раку передміхурової залози (РПЗ), та способу профілактики РПЗ.
Профілактика раку за допомогою тривалого застосування лікарських препаратів або природних речовин визначається як хіміопрофілактика, а засоби, що запобігають виникненню та розвитку злоякісних пухлин, визначаються як хіміопрофілактичні або знижують ризик захворювання [Davis J.S., Wu X. Med. – 2012. – Vol.13. P.385-390.
Хіміопрофілактика РПЗ має стати основним методом боротьби з цим захворюванням, мішенями для якої є передрак, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, хронічне запалення, вік. Хіміопрофілактика РПЗ може бути: а) первинною (у практично здорових чоловіків з певного віку та у пацієнтів зфоновою патологією простати): б) вторинною (у пацієнтів із передраковими змінами простати).
Відомо кілька рослинних засобів, які у доклінічних дослідженнях попереджали розвиток РПЗ. На трансгенних та комбінованих моделях (ініціація канцерогеном та промоція тестостероном) канцерогенез простати попереджали ізофлавони сої – геністеїн, суміш ізофлавонів; катехіни чаю - епігалокатехін-3-галлат, суміш катехінів; поліфенольні сполуки та екстракти, що їх містять - ресвератрол, екстракт поліфенолів какао, екстракт насіння винограду; екстракти рослин Serenoa repens, Pygeum africanum, Roystonea regia та Scutellaria barbata. Вищезгадані рослинні засоби мають ряд істотних недоліків, через які вони не доведені до клінічної практики. В експериментах всі вищеназвані рослинні засоби виявляли здатність гальмувати або тільки СІН, або тільки РПЗ, але не впливали одночасно на всі етапи канцерогенезу простати від СІН до інвазивного та метастатичного РПЗ [Беспалов В.Г., Муразов Я.Г., Панченко А.В. . Хіміопрофілактика раку передміхурової залози // Медлайн експрес. – 2011. – №1. - С.57-64].
В даний час у клінічній практиці для хіміопрофілактики РПЗ застосовують тільки синтетичні лікарські препарати.
Найбільш відоме застосування для хіміопрофілактики РПЗ синтетичних лікарських препаратів "Фінастерид" (N-трет-Бутіл-3-оксо-4-аза-5альфа-андрост-1-ен-17бета-карбоксамід у таблетках по 5 мг, інгібітор 5-α-редуктази II типу) і "Дутастерид" (5альфа,17бета)-N-3-оксо-4-азаадрост-1-ен-17-карбоксамід в капсулах по 0,5 мг, інгібітор 5-α-редуктази як I. так і ІІ типу). У рандомізованому дослідженні під назвою "РСРТ" у 18882 чоловіків віком 55 років і старше финастерид знижував ризик розвитку РПЗ на 24,8%порівняно з плацебо [Thompson I.M., Klein E.A., Lippman S.M. та ін. Prevention of prostate cancer with finasteride: US/European perspective // Eur Urol. – 2003. – Vol.44. – P.650-655]. Відомо, що финастерид, який приймається для хіміопрофілактики раку РПЗ протягом 4 і більше років, знижує ризик його розвитку на 26% [Wilt TJ, MacDonald R., Hagerty K. etal. Five-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer prevention // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008 Apr 16; (2): CD007091]. В експериментах финастерид знижував частоту аденокарцином простати у трансгенних щурів SV-40 Tag [Cho Y.M., Takahashi S., Asamoto M. et al. Надзвичайні ефекти antiandrogens, finasteride і flutamide на розробці prostatic lesions в transgenic rat model // Prostate Cancer Prostatic Dis. – 2007. – Vol.10. - P.378-383], а також у щурів Вістар, підданих впливу метилнітрозосечовини та тестостерону [Esmat A.Y., Refaie P.M., Shaheen M.H., Said M.M. Chemoprevention of prostate carcinogenesis DFMO і/або finasteride treatment в male Wistar rats // Tumori. – 2002. – Vol.88. – P.513-521]. Відомо, що препарат "Дутастерид", який приймається як хіміопрофілактичний засіб по 0,5 мг щодня протягом 4 років, достовірно знижував ризик розвитку РПЗ на 22,8% [Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. та ін. Ефект з dutasteride на ризик статевого cancer // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol.362. – P.1192-1202].
Однак інгібітори 5-α-редуктази (фінастерид, дутастерид) мають ряд значних побічних ефектів, насамперед порушення сексуальної функції: еректильна дисфункція, зниження лібідо, зменшення об'єму еякуляту, гінекомастія [Підхворості передміхурової залози. Ю.Г. Аляєва. – M.: Геотар-Медіа, 2009. – 240 с.]. Застосування інгібіторів 5-α-редуктази дляхіміопрофілактики РПЗ може призвести до пізньої діагностики РПЗ, коли у пацієнта вже буде діагностовано РПЗ з високим значенням індексу Глісон [Walsh P.C. Chemoprevention of prostate cancer // NEJM. – 2010. – Vol.362. – P.1237-1238]. Мета-аналіз рандомізованих клінічних випробувань фінастериду показав, що финастерид не знижує ризик РПЗ у чоловіків із рівнем простат-специфічного антигену (ПСА) у крові 4 нг/мл [Wilt TJ, MacDonald R., Hagerty К. et al. Five-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer prevention // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008 Apr 16; (2): CD007091], а саме підвищений рівень ПСА в крові – серйозний фактор ризику РПЗ. Перераховані вище недоліки обмежують можливість застосування інгібіторів 5-α-редуктази для хіміопрофілактики РПЗ і ставлять під питання їх використання у практично здорових чоловіків, тоді як фінастерид знижує ризик РПЗ саме у здорових чоловіків з рівнем ПСА в крові *
У 76,5% щурів із контрольної групи та у 55,9% щурів із групи з впливом КПХ діагностували СІН, яка найчастіше розвивалася у дорсолатеральному відділі простати, рідше – у вентральних або передніх частках. В одного щура нерідко виявляли СІН у кількох відділах простати, тобто випадки СІН були множинними. У більшості випадків у щурів з діагнозом СІН спостерігали поширені структурні зміни тканин відділів простати, скупчення ацинусів з СІН в осередки. Як правило, при виявленні поширеної СІН у щурів у відділах простати була одночасно СІН важкого та легкого ступеня. Найчастіше СІН була представлена пучкоподібною формою, рідше - мікрососочковою та крибриформною формами. При виявленні одиничних вогнищ СІН була зазвичай плоскою та пучкоподібною. При великому ураженні тканини простати СІН спостерігали всі її форми: плоску,пучкоподібну, мікрососочкову та крибриформну.
Як видно з табл.2, порівняно з контролем, КПХ знижував частоту СІН на 20,6% (р>0,05), множинність СІН - на 42,5% (р *
У 64,7% щурів із контрольної групи та у 44,1% щурів із групи з впливом КПХ був діагностований РПЗ, який найчастіше розвивався у дорсолатеральному відділі простати, рідше – у вентральних або передніх частках. В одного щура нерідко виявляли РПЗ у кількох відділах простати, тобто випадки РПЗ були множинними. У більшості випадків РПЗ макроскопічно виглядали як щільні вузли з горбистій поверхнею. Деякі щури з РПЗ мали виражені симптоми нижніх сечових шляхів: порушення або блокування сечовипускання, гематурія, розтягнутий та туго заповнений сечовий міхур при пальпації черевної порожнини. Таких щурів забивали в термінальному стані, при аутопсії у них у нижньому відділі черевної порожнини і малому тазі виявляли великі пухлинні ураження простати, іноді пухлина проростала всі відділи простати і виглядала єдиним конгломератом, сечовий міхур був розтягнутий і переповнений, з ознаками гема. За гістологічним типом усі випадки РПЗ були аденокарциномами, в основному, з високим індексом Глісона (низьким ступенем диференціювання). У 32,4% щурів із контрольної групи та у 23,5% щурів із групи з впливом КПХ РПЗ був метастатичним. Найбільш характерними при метастатичному РПЗ були метастази у вісцеральну очеревину, сальник, брижу кишечника, діафрагму, різні групи лімфовузлів.
Як очевидно з табл.2, проти контролем, КПХ знижував частоту РПЖ на 20,6% (р>0,05), множинність РПЖ - на 47,3% (р
Приклад 4. Повне запобігання інвазивному метастатичному раку простати за допомогою КПХ у індивідуальної особини.
У двох щурів-самців індукувалиінвазивний та метастатичний рак простати за схемою, викладеною в прикладі 3. Через 7 днів після ін'єкції МНМ щуру №3 почали введення КПХ: щодня ретельно замішували в корм із розрахунку 2 г/кг кормової суміші; щур №4 (контрольний) отримував той самий корм без додавання КПХ. Пацюків забивали через 55 тижнів від моменту кастрації, передміхурові залози витягували, піддавали стандартній гістологічній обробці, робили серійні зрізи всіх відділів простати та виявляли наявність раку при світловій мікроскопії; метастатичні вузли у щурів №4 піддавали стандартній гістологічній обробці та оцінювали їхню гістологічну природу при світловій мікроскопії.
У самця щура №3, якому давали КПХ, на розтині патологічних змін у простаті та органах черевної порожнини не виявлено. При гістологічному аналізі серійних зрізів всіх відділів простати в жодному зрізі тканини простати пухлинних змін не виявлено: дорсолатеральна, вентральна та передня простати виглядали так само, як у нормальних інтактних щурів.
При розтині щура №4 (контрольного), який не отримував лікувально-профілактичних засобів, виявлено пухлинну поразку всіх трьох відділів простати, розтягнутий, переповнений сечею з кров'ю, сечовий міхур, як наслідок обтурації пухлиною уретри; асцит, множинні метастази вісцеральної очеревини, сальника, брижі кишечника. При гістологічному дослідженні у щура №4 діагностовано три окремі, не пов'язані один з одним, злоякісні пухлини дорсолатеральної простати, що вражає більше половини дорсолатерального відділу, вентральної простати, що вражає всю праву вентральну частку та передньої простати, що вражає всю ліву передню частку. Усі три пухлини – аденокарциноми з високим індексом Глісона. Гістологічне дослідження метастатичних вузлівпідтвердило, що метастази походять з аденокарциноми простати, у всіх метастатичних вузлах діагностовано пухлинну поразку аденокарциноми простати з високим індексом Глісону.
Отже, КПХ повністю попереджав розвиток інвазивного метастатичного раку простати у самця щура №4. Самці щурів №3 та №4 піддавалися однаковим впливам у процесі канцерогенезу (кастрації, МНМ та СЕТ), однак у самця щура №3 КПХ повністю попереджав канцерогенез, і рак не розвинувся в жодному відділі простати, тоді як у самця №4, не отримував лікувально-профілактичний засіб, дії призвели до розвитку раку у всіх трьох відділах простати та множинному метастатичному ураженню черевної порожнини.
Нижче наведено приклади фармацевтичних композицій та БАД на основі КПХ. Приклад 5. З КПК отримують таблетки за рецептурою, вказаною в таблиці 4.