Засоби, що впливають на згортання крові

Зміст

Нормальний стан гемостазу забезпечується чотирма системами: згортання, протизгортання, фібринолітичної та кінінової. Процеси згортання крові, протидії згортанню та розчинення тромбів перебувають у стані динамічної рівноваги, порушення якої обумовлює або геморагію чи тромбофілію. За порушення цілісності кровоносних судин негайно спрацьовує процес утворення тромбу. Він починається зі спазму судин та агрегації тромбоцитів у місці ушкодження. Поєднуючись між собою, тромбоцити утворюють тромбоцитарну "пробку". Природним фактором, що викликає спазм судин та агрегацію тромбоцитів, є тромбоксан А2, який синтезується у цих клітинах. Однак тромбоцитарна "пробка" ненадійно перекриває пошкоджені судини, вона повинна зміцнитись нитками фібрину, що утворюються у зв'язку з підвищенням зсідання крові. Механізм стимулюючої дії тромбоксану А2 на агрегацію тромбоцитів є досить складним.

У регуляції активності тромбоцитів беруть участь біологічно активні речовини; одні сприяють агрегації, інші перешкоджають їй. Розрізняють "сильні" (тромбін, колаген, простагландини - ендопероксиди, тромбоксан А2, ФАТ) та "слабкі" (аденозиндифосфат - АДФ, адреналін, вазопресин, серотонін) агреганти. Антиагрегантну активність мають ПГ12, ПГД, міорелаксуючий фактор (ЕПМФ) ендотеліального походження.

Майже всі засоби, що впливають на згортання крові, взаємодіють зі своїми рецепторами на поверхні тромбоцитів, потім завдяки спеціальному протеїну G активують ФЛС. Розрізняють безліч ФЛС у мембрані та цитозолі тромбоцитів, що відрізняються один від одного субстратами та швидкістю каталізу дифосфату фосфатидилінозитолу (ФІФ,). Інозитолтрифосфат, що утворився з ФІФ2 під впливом ФЛС(ІФ3) та діацилгліцерол (ДАГ) збільшують концентрацію вільного кальцію та активність протеїнкінази С (ПК С) у тромбоциті, ІФ3 звільняє кальцій із швидкообмінного пулу клітинної мембрани та з повільнообмінного пулу ендоплазматичного ретикула тромбоцитів. Звільнений кальцій надходить усередину тромбоциту, де і активує процеси, що сприяють активності платівок:

утворює з кальмодуліном комплекс, який активує фосфокіназу, що фосфорилює легкі ланцюги міозину, після чого з'єднується з актином; актоміозин, що утворився, активує скорочувальний апарат клітини і звільняє з неї агрегуючі фактори;
активує протеазу, що звільняє актин із пов'язаної, неактивної форми; протеазу, що звільняє з ПК її активну фракцію ПК М; рфосфоліпазу А2 (ФЛА2), що звільняє арахідонову кислоту; фактор, що активує тромбоцити (ФАТ) із фосфоліпідів мембрани тромбоцитів.

Стимульована діацилгліцеролом П К З модифікує глікопротеїнові рецептори на поверхні тромбоцитів, перетворюючи їх на активну форму, здатну зв'язати фібриноген, що агрегує тромбоцити; активує секрецію тромбоцитами агрегуючих факторів; фосфорилює спеціальний протеїн (протеїн 47), перетворюючи його на активну форму, здатну полімеризувати актин; фосфорилює ліпокортин, усуваючи цим його гальмуючий вплив на активність ФЛА2 полегшує звільнення аpaxідонової кислоти та ФАТ з фосфоліпідів мембран тромбоцитів.

Арахидонова кислота під впливом ЦОГ перетворюється на ендопероксиди (ПГ G, і ПГ Н2), тромбоксан А, - потужні агреганти, і частково в ПГ Д„ F2альфа та Е2 - антиагреганти. Під впливом ліпоксигенази арахідонова кислота перетворюється на 5-моногидроперокси- і 5-моногидроксией-козотетраенові кислоти (5-ГПЕТЕК і 5-ГЕТЕК),які пригнічують реакцію тромбоцитів на арахідонову кислоту та її метаболіти (що утворилися за участю ЦОГ), а також у лейкотрієн А4.

З активованих тромбоцитів відбувається звільнення (секреція) серотоніну, АДФ (з щільних гранул), фактора Віллебранда (ФВ), фібронектину та тромбоспондину (з а-гранул). Серотонін та АДФ у невеликих концентраціях викликають оборотну агрегацію тромбоцитів, але сприяють залученню додаткових їх кількостей у процес агрегації. ФВ необхідний для адгезії тромбоциту до субендотеліальної тканини судини; фібриноген та тромбоспондин призводять до незворотної агрегації тромбоцитів. Фібриноген до того ж підтримує активність ФЛА, що звільняє арахідонову кислоту та ФАТ, що сприяє агрегації.

Біологічно активні засоби, що впливають на згортання крові, що виділяються в процесі агрегації тромбоцитів (тромбін, ФАТ, катехоламіни, АДФ, серотонін, кальцій та ін.) викликають вазоконстрикцію, потенціюють адгезію та агрегацію тромбоцитів, утворюється первинний ром.

Одночасно з тромбоцитарними активуються і плазмові фактори (табл. 2.21), що забезпечують каскад послідовних ферментативних реакцій (рис. 2.14), кінцевим результатом якого є утворення кров'яного згустку.

Таким чином, плазмовий гемостаз проходить три основні фази:

утворення активного тромбопластину,
перетворення протромбіну на тромбін,
перетворення фібриногену на фібрин.

Крім системи зсідання крові в організмі функціонує біологічна система, яка, навпаки, заважає тромбоутворенню.

Інгібування агрегації тромбоцитів здійснюється за участю цАМФ та цГМФ; цАМФ сприяє розширенню судин і таким чином обмежує умови для запускумеханізму зсідання крові, а також зменшує агрегацію тромбоцитів. В ендотелії кровоносних судин виробляється простациклін, що запобігає агрегації тромбоцитів і появі у зв'язку з цим внутрішньосудинних тромбів. Він пригнічує також адгезію (прикріплення) тромбоцитів до ендотелію судин, сприяє зменшенню вмісту Са2+ у тромбоцитах. Аналогічну дію виявляють простагландин Ер гепарин, аденозинмонофосфат, метилксантини, антагоністи серотоніну та ін. Поряд з цим існує система, що забезпечує розчинення тромбів, що вже утворилися. Ця система названа фібринолітичною; вона функціонує завдяки наявності фібринолізину (плазміну), що утворюється з плазміногену шляхом ферментативних перетворень.

У зв'язку з цим усі засоби, що впливають на згортання крові, що впливають на систему згортання крові, поділяють на три основні групи:

2) засоби, що пригнічують згортання крові, - антитромботичні (антикоагулянти, антиагреганти);

Засоби, що підвищують згортання крові (гемостатики)

а) прямої дії – тромбін, фібриноген;

б) непрямої дії – вікасол (вітамін К).

2. Інгібітори фібринолізу.

Коагулянти прямої дії- це препарати з плазми крові донорів, які діляться на препарати для місцевого застосування (тромбін, гемостатична губка) і препарати для системної дії (фібриноген).

Тромбін- натуральний компонент гемокоагуляційної системи, що утворюється в організмі з протромбіну при ферментативної активації його тромбопластином. За одиницю активності тромбіну приймають таку його кількість, яка здатна при температурі 37 °С викликати згортання 1 мл свіжої плазми за 30 с або 1 мл 0,1% розчину очищеного фібриногену за 1 с. Розчин тромбіну використовують тільки місцеводля зупинки кровотечі із дрібних судин, паренхіматозних органів (наприклад, при операціях на печінці, мозку, нирках). Розчином тромбіну просочують марлеві тампони і прикладають їх до поверхні, що кровоточить. Можна вводити в інгаляціях у вигляді аерозолю. Введення розчинів тромбіну парентерально не допускається, тому що вони спричиняють утворення тромбів у судинах.

Губка гемостатичнамає гемостатичний та антисептичний вплив, стимулює регенерацію тканин. Протипоказана при кровотечах великих судин, підвищеній чутливості до фурациліну та інших нітрофуранів.

Фібриноген- стерильна фракція крові людини. В організмі перетворення фібриногену на фібрин здійснюється під впливом тромбіну, чим завершується процес тромбоутворення. Препарат ефективний при гіпофібринемії, великій крововтраті, променевих ураженнях, захворюваннях печінки.

Свіжоприготований розчин вводять внутрішньовенно краплинно. Протипоказаний хворим на інфаркт міокарда.

Коагулянти непрямої дії- це вітамін К та його синтетичний аналог вікасол (віт. К3), його міжнародна назва "Менадіон". Натуральними антигеморагічними факторами є вітаміни К, (філохінон) та К,. Це група похідних 2-метил-1,4-нафтохінону. В організм філохінон (віт. К,) надходить з рослинною їжею (листя шпинату, цвітна капуста, плоди шипшини, хвоя, зелені томати), а вітамін К міститься в продуктах тваринного походження і синтезується кишковою флорою. Жиророзчинні вітаміни К, і К, активніші за синтетичний водорозчинний вітамін К, (вікасола — 2,3-дигідро-2-метил-1,4-нафтохінон-2-сульфонат натрію), синтезованого в 1942 р. українським біохіміком А. В. Палладіним . (За впровадження в медичну практику вікасолу А. В. Паладіїотримав Державну премію СРСР.

Фармакокінетика. Жиророзчинні вітаміни (К і К) абсорбуються в тонкому кишечнику за наявності жовчних кислот і надходять у кров з білками плазми. Натуральний філохінон та синтетичний вітамін в органах і тканинах перетворюються на вітамін К,. Його метаболіти (близько 70% дози) виводяться нирками.

Фармакодинаміка. Вітамін К необхідний синтезу в печінці протромбіну та інших чинників згортання крові (VI, VII, IX, X). Впливає на синтез фібриногену, бере участь в окисному фосфорилюванні.

Показання до застосування:вікасол застосовують при всіх захворюваннях, що супроводжуються зменшенням вмісту протромбіну в крові (гіпопротромбінемією) та кровоточивістю. Це насамперед жовтяниці та гострі гепатити, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, променева хвороба, септичні захворювання з геморагічними проявами. Вікасол ефективний також при паренхіматозних кровотечах, кровотечах після поранення або хірургічного втручання, гемороїдальних, тривалих носових кровотечах та ін. Його застосовують також профілактично до хірургічної операції, при тривалому лікуванні сульфаніламідними препаратами та антибіотиками, що пригнічують кишками. Застосовують також при кровотечах, зумовлених передозуванням неодикумарину, феніліну та інших антикоагулянтів непрямої дії. Ефект розвивається повільно через 12-18 год після введення.

Вікасол може кумулювати, тому денна доза його не повинна перевищувати 1-2 таблетки або 1 - 1,5 мл 1% розчину внутрішньом'язово не більше 3-4 днів. При необхідності повторні введення препарату можливі після 4-денної перерви та проведення проби на швидкість згортання крові. Вікасолпротипоказаний при підвищеній гемокоагуляції та тромбоемболії.

Як джерело вітаміну К використовують рослинні препарати, вони містять інші вітаміни, біофлавоноїди, різні речовини, які можуть сприяти згортанню крові, зменшують проникність судинної стінки. Це, насамперед, кропива дводомна, лагохілус, калина звичайна, перець водяний, арніка гірська. З перерахованих рослин готують настої, настоянки, екстракти, які застосовують внутрішньо. Деякі з цих препаратів використовують місцево, зокрема, свіжоприготовленим настоєм з квіток і листя лагохілуса змочують марлеві серветки і прикладають на 2-5 хв до поверхні, що кровоточить.