Золедронова кислота у лікуванні остеопорозу uMEDp

КЛЮЧОВІ СЛОВА: остеопороз, дженерики, золедронова кислота, Резокластин

Остеопороз (ОП) вважається одним із найпоширеніших хронічних захворювань кістково-м'язової системи, що вражає як жінок, так і чоловіків старшого віку.

Епідеміологічні дослідження, проведені в різних країнах та регіонах, свідчать про високу захворюваність на ГП. Реальну картину поширеності ГП у популяції вдалося встановити завдяки впровадженню клінічної практики денситометрії.

Так, у США близько 55% осіб віком від 50 років мають низькі показники мінеральної щільності кісткової тканини (МПК). При цьому згідно з прогнозом кількість хворих на ОП до 2020 р. зросте приблизно в 1,5 раза [1], що обумовлено старінням населення.

ВП в Україні виявляється в середньому у 30,5-33,1% жінок і у 22,8-24,1% чоловіків старше 50 років, що становить понад 10 млн осіб [2].

Епідеміологія остеопоротичних переломів

Низькоенергетичні переломи розглядаються як як основний прояв ОП, а й як його ускладнення.

За даними літератури, близько 40% жінок віком від 50 років у майбутньому матимуть хоча б один вертебральний перелом [4]. При цьому потенційний ризик перелому стегна у жінок віком понад 50 років становить 17,5%, а перелому кісток передпліччя – 16%. Серед чоловіків розрахункові показники становили 6 та 2,5% відповідно.

Аналіз епідеміологічних досліджень свідчить про те, що частота вертебральних переломів залежить не тільки від статі та віку, а й етнічної приналежності та місця проживання. Так, поширеність хребетних переломів вища у білих американців, німців, шведів. Найнижча частота переломів відзначена серед фінів та іспанців.

Єдине проспективне популяційне дослідження, проведене в Україні, показало, що частота нових випадків вертебральних переломів на рік становить 5,9% у чоловіків та 9,9% у жінок 50 років та старше [5].

Фактори ризику зниження МПК

Чинники ризику зниження МПК представлені у таблиці. Саме на підставі виявлення факторів ризику ГП слід спрямовувати пацієнтів на денситометрію. Слід зазначити, що МПК відсутність низькоенергетичних переломів в анамнезі є найкращим предиктором переломів.

Фактори ризику переломів

Низька МПК – не єдиний фактор ризику переломів. В даний час для розрахунку абсолютного ризику переломів у багатьох країнах прийнято модель FRAX, що дозволяє оцінити ймовірність розвитку переломів (перелому стегна та всіх основних остеопоротичних переломів) протягом наступних десяти років життя.

Досвід клінічного застосування антиостеопоротичних лікарських засобів антирезорбтивної (антикатаболічної) або анаболічної дії дозволяє стверджувати, що ГП – курабельне захворювання. Це означає, що у переважній більшості випадків на тлі застосування антиостеопоротичних препаратів спостерігається збільшення МПК. Підвищення МПК асоціюється зі зниженням ризику переломів.

Проте переносити результати, отримані під час клінічних досліджень, на практику досить складно: зниження ризику переломів який завжди призводить до досягнення основної мети лікування – відсутності переломів. Зниження відносного ризику остеопоротичних переломів не тотожне лікуванню чи одужанню.

У той самий час завдяки арсеналу доступних методів лікування ОП найчастіше вдається досягти значень МПК, відповідних вікової нормі. Іншими словами, Z-критерій, що вказує на різницю міжзначенням МПК у конкретного пацієнта та віковим референтним показником прагне до нуля (у стандартному відхиленні) або до 100%.

Одним із перших методів лікування ОП стала замісна гормональна терапія (ЗГТ) естрогенами. Великомасштабні дослідження підтвердили ефективність такого підходу: у кілька років відбувалося підвищення МПК. Отримано також дані щодо зниження відносного ризику переломів хребта та деяких периферичних переломів, включаючи перелом стегна [6]. Однак після припинення терапії естроген МПК знову знижувалася. Крім того, тривалість ЗГТ має вікові обмеження.

Слід зазначити, що ефективність ЗГТ довести досить складно, оскільки пік остеопоротичних переломів посідає 65–75 років, коли ЗГТ не застосовується.

Існують також побоювання щодо використання естрогенів через підвищення ризику розвитку деяких онкологічних захворювань у жінок (інвазивний рак молочної залози, рак яєчників).

Оскільки ранній період менопаузи значно прискорюється кісткова резорбція, здійснювався пошук лікарських засобів, здатних її загальмувати. Наприкінці 1960-х років. з'явився перший специфічний препарат на лікування остеопорозу – кальцитонін лосося. Однак згодом з'ясувалося, що він поступається ефективності новому класу препаратів – бісфосфонатам.

На фармацевтичний ринок для лікування ОП було одночасно виведено два препарати: алендронат та ризедронат. Раніше бісфосфонати застосовувалися при метастазах у кістку та мієломній хворобі.

Переваги бісфосфонатів виявилися незаперечними. По-перше, клінічні дослідження підтвердили їхню високу ефективність. Результати численних метааналізів, систематичних оглядів, рандомізованих клінічних дослідженьсвідчили про те, що тривале застосування антиостеопоротичних препаратів у пацієнтів з діагнозом ГС призводить до зниження ризику переломів проксимального відділу стегнової кістки в середньому на 30–40%, вертебральних переломів – на 40–75%, основних остеопоротичних переломів – на 20–30%. Відносний ризик переломів знижувався досить швидко. Вже за рік від початку терапії достовірно зменшувався ризик компресійних переломів хребців. На третій рік безперервного використання антиостеопоротичних препаратів достовірно знижувався ризик переломів стегна та інших невертебральних переломів. По-друге, пероральні бісфосфонати мали гарну переносимість. Частота небажаних явищ із боку шлунково-кишкового тракту була низькою. По-третє, зручність застосування (один раз на тиждень) сприяла збереженню високої прихильності пацієнтів до лікування. По-четверте, вартість лікування ВП бісфосфонатами виявилася невисокою, особливо в останні два десятиліття, коли на фармацевтичному ринку з'явилися дженерики алендронату та ризедронату.

Продовжені клінічні дослідження щодо алендронату та ризедронату підтвердили правильність вибору такої тактики лікування. Їхній основний ефект (зниження ризику перелому) зберігався протягом шести, восьми, десяти років, що було вкрай важливо при лікуванні пацієнтів з тяжким ГП, які протікали з «каскадами» переломів.

Труднощі у лікуванні постменопаузального ОП з'явилися тоді, коли було зафіксовано погану переносимість пероральних бісфосфонатів. На тлі терапії на перший план вийшли такі небажані явища, як езофагіт і гастрит, що супроводжуються болями в епігастральній ділянці, печією, гіркотою в роті, ендоскопічно проявляються дефектом слизової оболонки стравоходу і шлунка. Для їх запобігання булисинтезовано бісфосфонати для парентерального (внутрішньовенного) введення.

До дослідження включалися жінки віком 65-89 років, у яких МПК шийки стегнової кістки склала -2,5 стандартного відхилення за Т-критерієм за наявності або відсутності компресійних переломів, встановлених за допомогою рентгеноморфометрії, або -1,5 стандартного відхилення за наявності двох компресійних переломів легкого або одного середнього ступеня тяжкості.

Пацієнтки були поділені на дві страти. До першої увійшли ті, хто не отримував специфічної антиостеопоротичної терапії до рандомізації, до другої – антиостеопоротичні препарати, що раніше приймали (ЗГТ, селективні модулятори естрогенових рецепторів, кальцитонін лосося). Критеріями виключення служили виявлена в період скринінгу гіпо-або гіперкальціємія, а також низька швидкість клубочкової фільтрації (2) або протеїнурія. Основна кінцева точка – нові вертебральні переломи у першій страті та переломи проксимального відділу стегнової кістки в обох стратах. Побічні кінцеві точки – будь-які невертебральні переломи, клінічні вертебральні переломи. Крім того, зміна МПК у шийці стегна та поперековому відділі хребта, а також зміни маркерів кісткового обміну (сироваткового С-телопептиду колагену 1-го типу, кістково-специфічної лужної фосфатази та N-термінального пропептиду колагену 1-го типу).

Три інфузії золедронової кислоти в дозі 5 мг сприяли зниженню ризику всіх основних остеопоротичних переломів, включаючи вертебральні та переломи шийки стегна. Відносний ризик вертебральних переломів зменшився на 70% (рис. 1), що виявилося значно вищим порівняно з бісфосфонатами, які приймалися внутрішньо (від 40 до 59%). Достовірно зменшувалась частота переломів шийки стегна – відносний ризикчерез три роки знизився на 41% (рис. 2). Відзначено також скорочення ризику всіх невертебральних переломів, клінічних переломів, включаючи клінічні вертебральні переломи – на 25, 33 та 77% відповідно (р