CNS Доказова база

Франциск Артігас, Відділення нейрохімії та нейрофармакології IDIPAPS, Барселона, Іспанія

Фармакотерапія депресії пройшла шлях від комбінації різних фармакологічних ефектів або поліфармації, прикладом якої можуть бути трициклічні антидепресанти (що діють на серотонін [5НТ], рецептори норадреналіну та інші типи рецепторів), які також давали ряд побічних ефектів, до високої вибірковості дії селективних інгібіторів. (СІЗЗС).

В даний час в арсеналі клініцистів є великий вибір препаратів для лікування депресії. При цьому основні зусилля розробників таких препаратів спрямовані на зниження небажаних побічних ефектів. Розробниками лікарських препаратів також запропоновано низку підходів, мета яких полягає у поєднанні кількох видів фармакологічної активності в одній молекулі. Одним з таких підходів є спроба об'єднати інгібіцію зворотного захоплення серотоніну з придушенням транспортера серотоніну для посилення, таким чином, дії серотоніну в ділянці синапсу (наприклад, СІОЗС) з декількома іншими видами активності, наприклад, блокадою рецепторів підтипу 5НТ2А.

Результати преклінічних досліджень дають підстави очікувати на антидепресивну активність і в клініці, крім того, як показали останні дані, комбінація різних доз представника СІОЗС флуоксетину з антагоністом рецепторів підтипу 5НТ2А (М100907) дозволяє отримати синергічний ефект. Коротко, йдеться в наступному: пригнічення рецепторів 5НТ2А призводить до посилення антидепресивної активності представника класу СІЗЗС - флуоксетину. Результати дослідження, отримані методом мікродіалізу, показали, що цей ефект не можнапояснити лише посиленням пресинаптичної функції серотоніну (5НТ); швидше за все він обумовлений зміною балансу між рецепторами збудження та рецепторами гальмування. Поки неясно, які рецептори модулюють або опосередковують антидепресивний ефект СІЗЗС, проте низка досліджень вказує на участь у цьому процесі рецепторів підтипу 5НТ1А.

Ефект атипових антипсихотичних препаратів у лікуванні депресії можна пояснити тим, що більшість пірамідних нейронів у префронтальній корі головного мозку експресують як рецептори гальмування 5НТ1А, так і рецептори збудження 5НТ2А.

Якщо серотонінергічна стратегія не дає ефекту щодо всіх симптомів депресії, то можливо, буде потрібно така стратегія, яка поєднує в собі два механізми дії. Наприклад, у цих випадках може бути корисною стратегія, спрямована на підвищення активності серотоніну.

Для того, щоб зробити правильний вибір на користь того чи іншого препарату для лікування депресії клініцисти, на додаток до розуміння фармакодинамічної дії деяких сполук на функцію головного мозку, повинні мати уявлення про регіонарну нейроанатомію, функціональну топографію та регіонарну локалізацію функцій головного мозку.

1. Які підходи існують для поєднання різних видів фармакологічної активності в одній молекулі?

Один із підходів передбачає комбінацію селективної інгібіції зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інших фармакологічних видів дії. Інший підхід полягає в поєднанні інгібіції зворотного захоплення серотоніну та придушення (блокади) рецепторів 5НТ2А. У США проведено дослідження (Marek et al., 2005) на експериментальних тваринах щодо оцінки здатності деяких препаратів надавати антидепресивну дію в клінічнійпрактиці (модель для прогнозу антидепресивної активності). На експериментальних тварин 1 вивчали флуоксетин у різних дозах у комбінації з селективним антагоністом рецепторів 5НТ2А (М100907); Дослідження показало, що антагоніст рецепторів 5НТ2A потенціює ефект флуоксетину (рис. 1). І блокада рецепторів 5НТ2A призводить до посилення здатності СІЗЗС надавати антидепресивну дію.

Малюнок 1

2. Синергічний ефект СІЗЗЗ у комбінації з антагоністом рецепторів 5НТ2A опосередкований підвищенням рівня серотоніну?

Цей ефект не можна пояснити лише посиленням пресинаптичної функції серотоніну. Тому було проведено дослідження методом мікродіалізу для того, щоб оцінити здатність флуоксетину в самостійному плані або комбінації з антагоністом рецепторів 5НТ2A модулювати активність серотоніну.

Результати дослідження показали, що за ступенем модулюючого впливу на серотонін комбінація флуоксетину з фізрозчином не відрізнялася від комбінації флуоксетину з препаратом під кодом (М100907) (рис. 2).

Малюнок 2

Додавання М100907 до флуоксетину не призводило до посилення підвищення позаклітинного рівня серотоніну, індукованого флуоксетином. Підвищення антидепресивної активності внаслідок об'єднання двох препаратів було зумовлено не підвищенням активності або продукції серотоніну, а зміною балансу між рецепторами збудження та рецепторами гальмування. Рецептори 5НТ2А є основними рецепторами збудження серотоніну. Тому в основі стратегії, спрямованої на досягнення синергізму, лежить зміна балансу між дією збудження та дією гальмування.

3. Яку роль грає серотонінергічна система при депресії?

Серотонінергічні нейрони розташовані в середньому мозку, і, незважаючи на те, що становлять меншість у загальному складі нейронів ЦНС, відіграють дуже важливу роль інерваторів всього головного мозку через комплексну систему, що впливає на 14 різних типів рецепторів (родини від 5НТ1 до 5НТ7). Таким чином, існує 14 різних білків, на які може діяти серотонін, моделюючи через них активність інших нейронів. Всі рецептори розташовані в постсинаптичній ділянці, крім рецепторів 5НТ1A та 5НТ1B, які є пресинаптичними. Поки що неясно, які рецептори модулюють або опосередковують антидепресивний ефект СІЗЗС. СІОЗС пригнічують зворотне захоплення серотоніну, що призводить до підвищення його кількості в синапсі, надлишок серотоніну призводить до активації певних рецепторів, що викликають антидепресивний ефект. Проведені останні роки дослідження вказують на участь у цьому процесі рецепторів підтипу 5НТ1А (рис. 3).

Малюнок 3

• Тіла серотонінергічних нейронів розташовані в середньому мозку
• Аксони проектуються навсе області головного мозку
• 14 різних типів рецепторів: сімейства від 5НТ1 до 5НТ7 Всі постсинаптичні рецептори Рецептори 5НТ1A і 5НТ1B також є і пресинаптичними (ауторецептори)
• Основну роль відіграють рецептори 5НТ1A та 5НТ2A
• Дія СІОЗС: інгібіція зворотного захоплення серотоніну та підвищення позаклітинної (у синапсі) концентрації серотоніну
• Незрозуміло, які рецептори є медіатором цього ефекту: є дані, що вказують на участь у цьому процесі рецепторів 5НТ1А

4. Чи можна картувати дію серотоніну на різні ділянки мозку?

Серотонінергічні нейрони розташовані по всьому головному мозку,тому в одних ділянках мозку вони можуть бути пов'язані з почуттям смутку, в інших – зі свідомістю, а в третіх – з апетитом. Рецептори 5НТ1A розташовуються у багатьох ділянках головного мозку (наприклад, у гіпокампі, перегородці, серединній лінії), з'єднаних з префронтальною корою (ПФК), яка діє «згори донизу» на інші ділянки мозку (рис. 4). Різні ділянки мозку пов'язані з різними симптомами депресії (наприклад, гіпоталамус = гормональні зміни, таламус = порушення сну, гіпокамп = зміни настрою, мигдалеподібне тіло = стрес і тривога, фронтальна кора = когнітивна функція), і кожна сукупність симптомів може бути пов'язана з хворим. з активністю різних ділянок мозку. Серотонін діє весь мозок і, отже, попри всі симптоми депресії. Методи візуалізації головного мозку, можливо, дозволять клініцистам у майбутньому визначати, які конкретно ділянки головного мозку порушені хворобою, та проводити лікування, спрямоване саме на ці ділянки.

Малюнок 4

5. Чому СІЗЗС ефективні не у всіх хворих?

Чому в одних хворих «вибух» серотоніну призводить до послаблення симптомів захворювання, а в інших він дає лише незначний ефект, поки неясно. У багатьох психічних захворювань бере участь певну ділянку мозку — префронтальная кора (ПФК). ПФК складається із специфічних нейронів, які називаються пірамідальними нейронами, і надає низхідний вплив на інші ділянки мозку. Як показали дослідження, 80% пірамідальних нейронів ПФК експресують як рецептори гальмування 5НТ1A, так і рецептори збудження 5НТ2A (рис. 5).

Малюнок 5

Приблизно 80% коекспресії у всіх ділянках ПФК крім шару VI (відсутня мРНК рецептора5НТ2A)

Якщо серотонін стимулює рецептори 5НТ1A, активність пірамідальних клітин пригнічується, але якщо серотонін стимулює рецептори 5НТ2A, активність пірамідальних клітин підвищується. Пірамідальні нейрони мають не тільки серотонінові рецептори, але також альфа-адренергічні та дофамінергічні рецептори. Таким чином, активність цих пірамідальних нейронів, зрештою, контролюється амінергічною системою.З цієї причини вплив на пірамідальні нейрони має бути дуже тонко налагодженим. Пірамідальні нейрони є мішенями багатьох препаратів, які в даний час застосовують для лікування депресії та шизофренії. При використанні тільки СІЗЗС може спостерігатися активація того чи іншого рецептора і, як наслідок, реакція збудження пірамідальних нейронів.

6. Які стратегії розроблені підвищення ефективності серотонинергической терапії?

Оскільки стратегія серотонінергічної терапії не дає ефекту по відношенню до всіх симптомів депресії, деякі інші ділянки головного мозку можуть функціонувати неправильно, і в цьому випадку необхідна двокомпонентна терапія. Тут можуть бути корисними підходи, спрямовані на посилення ефективності серотоніну. Одним з таких підходів є зміна балансу в синапс структур префронтальної структур та інших областей кори головного мозку.

7. Яку дію СІЗЗС на функцію головного мозку?

СІОЗС, найімовірніше, активізують або рецептори 5НТ1A, або рецептори 5НТ2A, що призводить або до збудження, або до гальмування сигналу, що передається до структур кори головного мозку або підкорки (тобто лімбічної системи, гіпокампу або мигдалеподібного тіла).

8. Яку дію СІОЗС у комбінації з антагоністом рецепторів 5НТ2А?

Комбінація СІЗЗЗ та антагоніста рецепторів 5НТ2A має іншу дію на пірамідальні нейрони в ПФК (рис. 6). Цей підхід забезпечує якісніший антидепресивний ефект. Така комбінація блокує реакцію збудження і серотонін більше не може активувати рецептори 5НТ2А; в результаті серотонін активує ці нейрони переважно опосередковано через рецептори 5НТ1A тобто. стає більш вираженою гальмуючу дію серотоніну, і сигнал від цих нейронів до інших ділянок головного мозку змінюється.

Малюнок 6

Спрямована дія на ПФК означає, що лікування впливає на інші ділянки мозку, контрольовані ПФК. Наприклад, якщо під час депресії підвищується активність мигдалеподібного тіла, виникають симптоми тривоги. Блокуючи рецептори 5НТ2А, ви знижуєте активність мигдалеподібного тіла і, як наслідок, на сполох. Це модель дії серотоніну в ПФК, однак інші ділянки головного мозку можуть реагувати на це інакше, тому що в них інший розподіл рецепторів 5НТ1A та/або 5НТ2A. Рецептори підтипу 5НТ2А є переважно корковими рецепторами, тоді як рецептори 5НТ1A та корковими та лімбічними.

9. Чи є відмінності між дією комбінації СІОЗС та антагоніста рецепторів 5НТ2А з одного боку та дією агоніста рецепторів 5НТ1A з іншого?

Рецептори 5НТ1A розташовані в лобовій ділянці кори головного мозку і є одночасно кортикальними і лімбічними; в той же час, рецептори 5НТ2А є лише кортикальними, тому дія цих рецепторів на ПФК дуже різна. Агоністи рецепторів 5НТ1A підвищують активність префронтальних нейронів опосередковано – можливо через гіпокамп, тоді як ендогенний серотонін знижує активність цих нейронів. Ця відмінність обумовленаактивацією рецепторів 5НТ1A в екстракортикальних областях. Таким чином, якщо ви вводите СІЗЗС плюс антагоніст рецепторів 5НТ2A, ефект на ці пірамідальні нейрони в ПФК буде абсолютно відмінним від ефекту, який спостерігається після введення лише агоніста рецепторів 5НТ1A (рис. 7)

Малюнок 7

• Рецептори 5НТ1A розташовані в багатьох ділянках головного мозку, які пов'язані з префронтальною корою (гіпокамп, перегородка, серединна лінія, і т.д.)
• Ендогенний серотонінзнижує активність нейронів у ПФК, тоді як агоніст рецепторів 5НТ1Aпідвищує активність нейронів у ПФК
• Ця відмінність зумовлена ​​активацією рецепторів 5НТ1А в екстракортикальних структурах
• Комбінація СІОЗС + антагоніст рецепторів 5НТ2А та агоністи рецепторів 5НТ1A по-різному впливають на функцію головного мозку

10. Чому так важливо знати регіонарну локалізацію рецепторів та функції нейронів у головному мозку?

Джерело:Скільки препаратів необхідно для лікування депресії? Основні питання. "Вечірня бесіда". XIX Конгрес ECNP, Париж, 2006

---