Дослідники розкрили, як імунна система може створювати небезпечні мутації ДНК, коли бореться з
Хронічне запалення, спричинене захворюванням чи впливом небезпечних хімічних речовин, вже давно пов'язувалося з раком, але залишалося незрозуміло, як саме відбувається цей процес.
Наразі дослідники з Массачусетського технологічного інституту відкрили точний механізм, за допомогою якого хронічне запалення спалить привести до розвитку раку. Це відкриття може призвести до покращення профілактики пухлин у майбутньому.
Вроджена імунна відповідь
Запалення є частиною вродженої відповіді організму на вторгнення патогенів чи потенційно шкідливих подразників. Імунна система нападає на загарбника за допомогою великої кількості активних молекул, призначених для його нейтралізації, включаючи перекис водню, окис азоту та хлорнувату кислоту.
Однак ці молекули також можуть спричинити побічні пошкодження здорових тканин навколо місця зараження. «Присутність чужорідного патогену активує імунну відповідь, яка намагається боротися з бактеріями. Але при цьому він також ушкоджує деякі нормальні клітки», – пояснив Феделес.
Попередня робота Пітера Дедона, Стівена Танненбаума. Джеральда Вогана та Джеймса Фокса (все – професори біологічної інженерії в Массачусетському технологічному інституті) виявила наявність пошкодження ділянки у структурі ДНК під назвою 5-хлорцитозин у запалених тканинах мишей, заражених патогеном Helicobacter hepaticus. Ця поразка – пошкоджена форма нормальної основи цитозину – викликана активною молекулою хлорноватистої кислоти, – основним інгредієнтом побутового відбілювача, – яка виробляється імунною системою.
Джон Ессігман, професор хімії, токсикології та біологічної інженерії в Массачусетському технологічному інституті, який керує цим дослідженням, каже, що 5-хлорцитозин присутній у високих рівнях у тканинах.
«Вони виявили, що порушення дуже довго залишалися в ДНК, а це означає, що ми не маємо відновної системи для їх усунення, – каже професор Ессігман. – Якщо порушення також є мутагенними, вони можуть ініціювати рак».
Секвенування ДНК пухлини шлунково-кишкового тракту, що розвивається, виявило два типи мутацій: підстави цитозину змінилися на підстави тиміну, а підстави аденіну змінилися на підстави гуаніну. Оскільки 5-хлорцитозин ще не був вивчений як потенційний канцерогенний мутаген, дослідники вирішили дослідити порушення далі, намагаючись розкрити його мутагенні здібності.
Використовуючи техніку, розроблену раніше в лабораторії професора Ессігмана, вчені спочатку помістили порушення 5-хлорцитозин у специфічне місце у геномі бактеріального вірусу. Потім вони реплікували вірус усередині клітини.
Дослідники виявили, що, замість того, щоб завжди вступати в пару зОсновою гуаніну, як це робить цитозин, 5-хлорцитозин вступає в пару з аденіном в 5% випадків - медично релевантна частота мутацій.
Пошкоджена ДНК
Отримані результати показують, що імунна система, коли вона викликана інфекцією, виробляє хлорновату кислоту, ушкоджуючи цитозин в ДНК оточуючих здорових тканин. Це ушкодження призводить до того, деякі підстави цитозину стають 5-хлорцитозином.
Богдан Феделес тримає модель 5-хлорцитозину – мутагенного порушення ДНК, що виникає у запалених тканинах, яке може пояснити зв'язок між хронічним запаленням та раком.
Крім того, дослідники припускають, що хлорноватиста кислота також пошкоджує цитозин в пулі нуклеотидів, який клітини використовують як резервуар нуклеотидів, що можуть стати частиною ДНК клітин, що діляться. «Таким чином, по-перше, 5-хлорцитозин утворюється у геномі ДНК. По-друге, він може утворюватися в пулі нуклеотидів, а це означає, що ці нуклеотиди є мутагенними власними силами, – пояснив професор Ессігман. – Цей сценарій найкраще пояснює роботу Джеймса Фокса та його колег з раку шлунково-кишкового тракту».
Щоб підтвердити, що 5-хлорцитозин є мутагенним у людській ДНК, дослідники реплікували геном, що містить порушення, за допомогою безлічі різних видів полімерази – ферменту, який збирає ДНК, – включаючи людську полімеразу. «У всіх випадках ми виявили, що 5-хлорцитозин є мутагенним, і викликає той самий вид мутацій, які виявляються всередині клітин, – сказав Феделес. – Це дає нам упевненість, що це явище насправді відбувається у людських клітинах, які містять високі рівні 5-хлорцитозину».
Більше того, характеристика С-на-Т мутацій (заміна цитозинуна тімін) є дуже поширеною, і присутній у понад 50% мутагенних сигнатур, пов'язаних із злоякісними пухлинами. «Ми вважаємо, що в контексті викликаного запаленням пошкодження ДНК, багато з цих мутацій можуть бути викликані 5-хлорцитозином, можливо, в кореляції з іншими типами мутацій як частину цих мутаційних сигнатур», – сказав Феделес.
Вивчення зразків тканин пацієнтів, які страждають на запальні захворювання кишечника, виявило значні рівні 5-хлорцитозину. Порівнявши ці рівні із висновками вчених, дослідники прогнозували, що накопичення порушень може збільшити частоту мутацій клітини до 30 разів.
Наразі вчені планують провести подальші дослідження, щоб підтвердити свій прогноз.