Галактоземія у новонароджених – причини, діагностика, лікування

Класична галактоземіявідноситься до спадкових хвороб обміну речовин, пов'язаних з порушеннями метаболізму вуглеводів; зустрічається із частотою 1 випадок на 30 000-60 000 населення (в Україні - 1 випадок на 36 800). Відзначаються ураження ЦНС, розумова відсталість та поведінкові проблеми внаслідок гіпоксії та тяжкого метаболічного ацидозу.

Галактоземія(класична) — серйозне спадкове захворювання, пов'язане з дефектом метаболізму галактози, зумовленим вродженим дефіцитом галактозил-1-фосфат-уридилтрансферази (або уридил-дифосфату), що призводить до накопичення в тканинах токсичного для -Фосфату; характеризується тяжким ураженням печінки, нирок, ЦНС, органу зору, галактозурією та альбумінурією.

F. Feilletта співавт. описали ознаки катаплерозу у пацієнта з класичною неонатальною галактоземією, що підтверджує роль цього біохімічного феномена у патофізіології ураження печінки у новонароджених із зазначеною формою галактоземії. Катаплероз - це процес, при якому відбувається видалення зайвих речовин (аніонів) із циклу лимонної кислоти, експорт мітохондріальних проміжних продуктів у цитозолі, а також індукція сигнальних молекул дериватів жирних кислот.

Катаплерозвідноситься (поряд до анаплерозу - заповненням каталітичних продуктів інтермедіарного обміну в циклі перенесення окислюваної ацетил-КоА) до К+АТф-незалежним молекулярним механізмам медіації гострої регуляції вивільнення інсуліну глюкозою. Катаплероз призводить до компенсації анаплерозу у циклі Кребса.

Різновиди галактоземії

Крім класичної, існують і інші форми галактоземії. У метаболізмі галактози задіяні 3 основні ферменти: галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза (Г-1-ФУТ),галактокіназа, урідін-дифосфат-галактозо-4-епімераза (УДФ-ГЕ).

Пригалактокіназної недостатностіосновними метаболітами, що накопичуються в організмі, є галактоза і галактитол. При дефіциті УДФ-ГЕ патологічне накопичення метаболітів відбувається, як і при недостатності Г-1-ФУТ, але також відзначається наростання рівня УДФ-галактози в клітинах і тканинах. Існують дві форми УДФ-ГЕ недостатності: доброякісна, при якій дефіцит ферменту обмежується лейкоцитами та еритроцитами (терапії не потрібно), а також важка (генералізована), коли клінічні прояви хвороби подібні до таких класичної (Г-1-ФУТ-дефіцитної) галактоземії.

Пропонується розрізнятитри основних типи галактоземії(позначаються римськими цифрами): недостатність галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази (галактоземія I), дефіцит галактокінази (галактоземія II), недостатність уридин-дифосфат-галактозіо4- ІІІ).

Генетичні аспекти галактоземії

Галактоземія(класична) успадковується аутосомно-рецесивним шляхом. Ген, відповідальний розвиток захворювання, розташований на короткому плечі хромосоми 9 (регіон 9р13), і навіть на околоцентромерном ділянці хромосоми 2.

Ідентифіковано близько 150 генетичних мутацій, що призводять до галактоземії. Найчастішою з них у людей європеоїдної раси є Q188R. Активність Г-1-ФУТ у гомозиготів Q188R становить 0%. Класична галактоземія відповідає рубриці OMIM #230400 (McKusick). У вихідців з інших географічних регіонів виявляються інші мутації (S135L та ін.). Шість основних мутацій (Q188R, K285N, S135L, N314D, L195P, Y209C) виявлено у 87,5% пацієнтів із галактоземією.

A. Boschта співавт. описали ряд нових мутацій прикласичної галактоземії: c.l52G&A/p.R51Q, c.404C&T/p.S135W, c.687G&T/p.K229N, c.756G&T/p.Q252H, c.l 140A> X380C, c.410dupT, c.821-2A>G, c.508-29delT, а також велику делецію, що захоплює екзони 1-11.

Ідентифіковано декілька некласичних (варіантних) форм недостатності Г-1-ФУТ. Серед них найчастішим є доброякісний варіант Дуарте із частою мутацією N314D. За цієї форми галактоземії активність Г-1-ФУТ становить приблизно 25% норми.

Вивченімутації, що призводять до аутосомно-рецесивно успадкованої галактокіназної недостатності. Ген, що кодує галактокіназу, локалізований на хромосомі 17 (регіон 17q23-25).

У свою чергу,ген УДФ-галактозо-4-епімерази(галактоепімерази) локалізується на хромосомі 1 в регіоні 1р36 (за іншими даними - 1р32-р ter). J.S. Chhay та співавт. (2008) при аналізі трьох мутацій УДФ-галактозо-4'-епімерази (S81R, Т150М та P293L) виявили, що у пацієнтів, що експресують алелі УДФ-ГЕ, виявляються біохімічні та метаболічні порушення малої вираженості.

діагностика

Клінічні прояви та діагностика галактоземії

Перші проявикласичної галактоземіїз'являються у новонароджених через кілька днів після початку вигодовування грудним молоком або його замінниками на основі коров'ячого молока. Відзначаються блювання, порушення випорожнень (діарея), зниження маси тіла (або відсутність збільшення) та затримка росту, виражена та тривала жовтяниця (з переважанням у крові фракції некон'югованого білірубіну), яким супроводжують ознаки інтоксикації та гіпоглікемія. Поступово у дітей наростає гепатолієнальний синдром (гепатоспленомегалія) з порушенням функції печінки.

При відсутності лікування настає дисфункція нирок (ниркова недостатність). заПісля неонатального періоду для класичної галактоземії характерні ураження ЦНС у вигляді дифузної м'язової гіпотонії, що прогресує затримки психомоторного розвитку.

Протягомперших 6 місяців життяу дітей формується катаракта, що відбувається внаслідок відкладення та накопичення в кришталику галактитолу, що призводить до розриву зонулярних волокон. У неонатальному періоді у хворих на галактоземію відзначається підвищений ризик захворюваності на сепсис, що викликається кишковою паличкою; у ряді випадків ця форма генералізованої інфекції передує встановлення діагнозу галактоземії і може бути летальною.

При варіантігалактоземії Дуарте(проміжний рівень ферменту) у гетерозиготних індивідів у деяких випадках визначається до 75% галактозо-1-фосфатуриділтрансферази. У гомозигот, незважаючи на функціональну аномалію ферменту, клінічні прояви зазвичай відсутні, хоча іноді може спостерігатися тимчасова катаракта.

На відміну від ураження багатьох органів і систем, що мають місце пригалактоземіїз трансферазною недостатністю, при варіанті хвороби, обумовленому дефіцитом галактокінази, практично єдиною клінічною ознакою хвороби є катаракти, які можуть в окремих випадках ускладнюватись симптомами церебрального псевдотумору.

При тяжкійгалактоземіївнаслідок епімеразної недостатності до названих вище симптомів також відносяться виражена м'язова гіпотонія і глухота. На щастя, ця форма галактоземії зустрічається надзвичайно рідко (з частотою 1 випадок на 1 млн. новонароджених).

Діагноз класичноїгалактоземії(уридилтрансферазної недостатності) у періоді новонародженості слід запідозрити за наявності наступних ознак: іктеричність шкіри, гепатомегалія, відрижка/блювота,гіпоглікемія, судоми, летаргія, дратівливість, складнощі з вигодовуванням, погане збільшення маси тіла.

Попередній діагноз галактоземіївстановлюють за результатами дослідження кількох зразків сечі, зібраних при вживанні дитиною жіночого або коров'ячого молока, а також стандартних сумішей, що містять лактозу (хроматографічне або специфічне ензиматичне дослідження).

Оскільки у пацієнтів згалактоземієюгалактоза надає токсичний вплив на ЦНС, слід уникати тестів навантаження (з оральним або парентеральним її введенням).

При діагностицігалактоземіїпроводять визначення галактози, метаболітів та галактозо1-фосфату в крові, а також дослідження активності галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази, УДФ-галактоепімерази в лейкоцитах. При цьому слід пам'ятати, що збільшення кількості метаболітів спостерігається при всіх формах галактоземії, як і гіпоглікемія; точно ідентифікувати форму захворювання можна за допомогою ферментних та молекулярно-генетичних методів досліджень.

Світлова та електроннамікроскопіяклітин печінки виявляють жирову інфільтрацію, псевдоацинуси, поступове формування макронодулярного цирозу печінки.

Оскількигалактоземія Дуартеасоційована з низькою активністю галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази і транзиторним підвищенням рівнів вмісту галактози та галактозо-1-фосфату, інтерпретація результатів проведеного скринінгу вимагає диференціювання класичної галактоземи. Скринінг N314D як другий етап неонатального скринінгу галактоземії полегшує диференціальну діагностику.

Варіантгалактоземіївнаслідок дефіциту галактокінази підтверджується лабораторно верифікованимпідвищенням у крові концентрації галактози при нормальній активності трансферази та відсутність галактокіназної активності в еритроцитах крові.

Діагноз важкоїгалактоземіївнаслідок дефіциту/відсутності епімерази слід запідозрити, якщо у дитини на тлі симптомів класичної галактоземії є лабораторне підтвердження нормального рівня активності трансферази. Виявлення носіїв гена цієї форми галактоземії можливе за допомогою визначення активності епімерази в еритроцитах крові. Існує також метод антенатальної діагностики даного варіанту галактоземії, що ґрунтується на дослідженні культурованих клітин амніотичної рідини (або ворсинок хоріону). Застосовується також специфічне дослідження ДНК.

D.S. Barbouthта співавт. пропонують скринінг-обстеження для виявлення галактоземії у новонароджених, засноване на аналізі окислення галактози до СО2 у повітрі, що видихається.

Необхідне своєчасне виявленнягалактоземіїз використанням відповідних скринінг-тестів (у пологових будинках), при необхідності - генетичне консультування та анте-/пренатальна діагностика (дослідження амніотичної рідини).

Лікування галактоземії

Специфічної лікарської терапіїгалактоземіїне існує, хоча деякі фармакопрепарати (прогестерон, тестостерон) надають активну дію на уридин-дифосфогал-пірофосфорилазу.

В якості симптоматичних засобів застосовуються препарати, що активують ЦНС, судинні засоби, антиоксиданти, гепатопротектори і т.д.

Лікувальна дієта – основний метод лікування класичної форми галактоземії.