Генетика ущелини губи та неба
Розщелина губи з ущелиною або без ущелини піднебіння - один з найчастіших вроджених вад розвитку, що вражає 1,4 на тисячу новонароджених у світі. Показано значні коливання у частоті у різних етнічних групах: близько 1,7 на 1000 у японців, 1,0 на 1000 у білих та 0,4 на 1000 у афроамериканців. Порівняно високі показники також спостерігають серед деяких північноамериканських популяцій азіатського походження, наприклад, серед індіанців південного заходу Сполучених Штатів та західного узбережжя Канади.
Показникконкордантностістановить приблизно 30% у однояйцевих і приблизно 2% (такий, як і ризик для сибсов) у різнояйцевих близнюків. Ущелина губи/піднебіння зазвичай етіологічно відрізняється від ізольованої ущелини піднебіння без ущелини губи, що з'являється внаслідок неправильного злиття фронтального і максиллярного відростків приблизно на 35-ті діб гестації. Близько 60-80% хворих з ущелиною губи та піднебіння - чоловіки.
Розщелина губиз ущелиною або без ущелини піднебіння гетерогенна і включає форми, в яких ущелина представляє тільки одну з ознак синдрому і поєднується з іншими аномаліями - синдромальні ущелини губи, а також форми, не пов'язані з іншими вродженими дефектами - несиндромальні ущелини. Синдромальні ущелини можуть успадковуватися як менделююче моногенне захворювання або викликатися хромосомним захворюванням (особливо трисомія 13 і 4р-) або тератогенним впливом (червона, талідомідна або протисудомна ембріопатії).
Несиндромальнірозщілини губиз ущелиною або без ущелини піднебіння також можуть успадковуватися як моногенне захворювання, але частіше зустрічаються як спорадичні випадки в деяких сім'ях або виявляючи певний ступінь сімейного накопичення без очевидногоменделірующего типу успадкування в інших. Одна з ознак при багатофакторному наслідуванні — те, що ризик повторення тим вищий, що більше хворих родичів у ній. Інша ознака багатофакторного наслідування - ризик захворювання у родичів більш ураженого пробанда вищий, ніж ризик для родичів слабоураженого.
Насправді, в сім'ях з ізольованимвипадком ущелини губиз ущелиною або без ущелини піднебіння відмічено збільшення ризику повторення зі зростанням тяжкості проявів у пробанда, від одностороннього до двостороннього, і від ізольованої ущелини губи до ущелини губ . Пояснення всім цих спостережень — більша тяжкість хвороби і більше хворих родичів у пробанда — свідчить про наявність більшої кількості алелей, які схильні до хвороби у ній.
Прогрес у визначенні генів, відповідальних за багатофакторну несиндромальну ущелину губи з ущелиною або без ущелини піднебіння, виходить з дослідження рідкісних моногенних форм синдромальної ущелини. Це Х-зчеплена ущелина з анкілоглосія (укороченою вуздечкою язика) і дві форми аутосомно-домінантної ущелини, пов'язана з відсутністю зубів і поєднується з безпліддям і аносмією (відсутністю нюху).
Три менделірующіе форми синдромальноїрозщілинивикликані мутаціями у двох генах фактора транскрипції, ТВХ1 і MSX1, і в гені FGFR1, що кодує сигнальну молекулу клітини. Вражає те, що ряд рідкісних мутацій виявлено у всіх трьох цих генах у пацієнтів різного етнічного походження з несиндромальної ущелиною губи з ущелиною або без ущелини піднебіння. Частота мутацій у пацієнтів виявилася приблизно 5% для ТВХ1, приблизно 2% для MSX1 та 1% для FGFR1. У деяких випадках під час обстеження іншихчленів сім'ї можна виявити хворих із більш типовою симптоматикою синдромів, пов'язаних із мутаціями у даних генах.
Іншийгенфактора транскрипції, IRF6, мутації в якому викликають синдромальну форму ущелини губи, відому як синдром Ван дер Вуда, також задіяний у розвитку несиндромальної ущелини. При синдромі Ван дер Вуда у 85% пацієнтів є ямочки на нижній губі, але у 15% може виявитися лише роздвоєна губа чи піднебіння. Проте цілком імовірно, що перелічені гени становлять лише частину загального генетичного внеску у розвиток даного вродженого дефекту і існує виражена локусная і алельна гетерогенність. Невідомо, яка частина хворих має дефект, викликаний рідкісними алелями у додаткових єдиних локусах або багатофакторними взаємодіями найчастіших алелів у багатьох локусах.
Нарешті, добре доведений фактор ризику для ущелини губи з ущелиною або без ущелини піднебіння - куріння матері. Ризик, пов'язаний з цим фактором навколишнього середовища, сам може мати генетичну основу через генетичні зміни у матері або плода, що змінюють метаболізм забруднюючих речовин, вироблених тютюновим димом.
Секвенування генів, залучених у формування ущелини губи з ущелиною або без ущелини піднебіння, може дати корисну інформацію сім'ям, які потребують генетичного консультування, особливо коли є сімейний анамнез з деяких аномалій, включаючи мову, зуби, нюх або безпліддя. Проте методи виявлення мутацій обмежені недоліком знань пенетрантності всього спектра мутантних алелів, які можуть бути присутніми у всіх чотирьох локусах. За відсутності будь-якої специфічної інформації, що стосується участі конкретного локусу або мутації, єдиний спосіб, доступнийдля генетичного консультування - розрахунок емпіричного ризику.