ХІМІЯ ЛІКІВ, Енциклопедія Навколишній світ
ХІМІЯ ЛІКІВ. Одне з найпомітніших досягнень синтетичної органічної хімії 20 ст. - Отримання нових лікарських засобів. В результаті стало можливим виліковувати багато хвороб, які раніше вважалися смертельними. А широке поширення антисептичних засобів дозволило запобігати інфекційним ускладненням внаслідок хірургічних операцій та бойових поранень. Історикам відомо, що незважаючи на гігантські людські втрати під час численних битв минулих століть (так, у битві при Іссі в 333 до н. доводиться все ж таки на хвороби солдатів. З величезної армії перського царя Ксеркса, який очолив V ст. до н.е. похід проти Греції, після жорстоких епідемій на батьківщину повернулися лише жалюгідні рештки. Сотнями тисяч гинули від хвороб хрестоносці.
Не краще було і в новий час. Так, із 4,5 млн солдатів, яких Наполеон витяг із лав мирних громадян, загинуло на полях битв 150 тисяч, а 2,5 млн померли у шпиталях. Минуло півстоліття, але становище не змінилося. У Кримській війні (1853–1856) брали участь чотири країни. В англійській армії (98 100 осіб) було вбито 2700 солдатів (2,8%), померло від ран 1800 (1,8%), а від хвороб – 17 500 (17,8%). У французькій армії (309 400 чол.) убито 8500 (2,7%), померло від ран 11700 (3,8%), хвороб – 24 500 (7,9%). У турецькій армії (165 000 чол.) убито 10 100 (6,1%), померло від ран 10 800 (6,5%), хвороб – 24 500 (14,8%). Зрештою, в українській армії (888 000 чол.) убито 30 600 (3,4%), померло від ран 42 000 (4,7%), від хвороб – 374 000 (42%)! Загальна ж статистика така: лише за 72 роки – з 1793 (коли Франція оголосила війнуАнглії, Нідерландам та Іспанії) по 1865 (коли англійський хірург Джозеф Лістер використовував водний розчин фенолу – карболову кислоту для лікування гнійних ран, започаткувавши застосування антисептичних засобів у хірургічній практиці) – людство втратило у війнах 8 млн осіб, з яких 1,5 загинуло від ворожої зброї, а 6,5 млн. – від хвороб.
Хвороби та епідемії косили та мирне населення. У 6 ст. від чуми вимерла половина населення Візантійської імперії, а 14 ст. лише за три роки – з 1347 по 1350 – у Європі від чуми померло 25 млн осіб. Мільйонами обчислюються в усьому світі жертви грипу («іспанки») 1918 року.
Синтез у лабораторіях нових лікарських засобів та їх подальше впровадження у медичну практику дозволив у 20 ст. врятувати від вірної смерті, мабуть, сотні мільйонів людських життів.
Важко сказати, чи врятувала б сучасна медицина Пушкіна після дуелі (багато медиків схиляються до думки, що його рана і зараз була б смертельною). А ось у виданій у ФРН книзі Світові рекорди в хімії наводиться цікавий список митців, які померли в минулому від хвороб, які сучасна медицина могла б з успіхом вилікувати:
Мазаччо, живописець (1401-1428): чума
Джорджоне, живописець (1477-1510): чума
Рафаель, живописець (1483-1520): лихоманка (тоді лихоманкою називали різні хвороби, що супроводжувалися подібними ознаками)
Моцарт, композитор (1756-1791): лихоманка
Джон Кітс, поет (1795-1821): туберкульоз
Генріх Гейне, поет (1797-1856): туберкульоз
Франц Шуберт, композитор (1797-1828): тиф
Роберт Шуман, композитор (1810-1856): сифіліс
Фредерік Шопен, композитор (1810-1849): туберкульоз
Емілія Бронте, письменниця (1818-1840): туберкульоз
Анна Бронте,письменниця (1820-1849): туберкульоз
Шарль Бодлер, письменник (1821-1867): сифіліс
Фрідріх Ніцше, поет і філософ (1844-1900): сифіліс
Поль Гоген, художник (1848–1903): сифіліс
Гуго Вольф, композитор (1860-1903): сифіліс
Джордж Оруелл, письменник (1903-1950): туберкульоз
У другій половині 19 ст. почала швидко розвиватися синтетична органічна хімія. Вона дала людям барвники, запашні речовини, лікарські засоби. Проте, ще на початку 20 ст. число індивідуальних хімічних сполук, що застосовувалися як лікарські засоби, обчислювалося одиницями. Початок хіміотерапії – лікування хвороб із застосуванням хімічних препаратів – поклав німецький лікар, бактеріолог та біохімік Пауль Ерліх. У 1891 році він запропонував для лікування малярії застосовувати барвник метиленовий синій. Однак це поєднання не могло конкурувати з природним хініном. (Зараз цей барвник обмежено застосовують при деяких отруєннях і зовнішньо як антисептичний засіб.) Для отримання лікарських засобів Ерліх вирішив використовувати нові методи синтетичної органічної хімії. Він мріяв про «магічну кулю», яка б вибірково вражала збудників того чи іншого захворювання і водночас була б нешкідливою для організму. У 1909 р. Ерліх знайшов засіб проти блідої спірохети – збудника сифілісу; він назвав це миш'як містить органічне з'єднання сальварсаном («рятівним миш'яком»). Однієї ін'єкції сальварсану було достатньо і для того, щоб вилікувати людину від схожої на тропічний сифіліс шкірної хвороби.
Між синтезом нової сполуки та її застосуванням у медицині іноді проходили десятиліття. З 19 ст. була відома сульфанілова (п-інобензолсульфонова) кислота H2N-C6H4-SO3H. У 1908 було отримано її амідH2N-C6H4-SO2-NH2, а потім і його N-заміщені (за амідною групою) H2N-C6H4-SO2-NH-R, які отримали назву сульфаніламідів. Але тільки через 27 років німецький хімік Герхард Домагк з'ясував, що сполуки цієї групи вбивають багато мікроорганізмів, і їх можна використовувати для лікування низки інфекційних захворювань. Першим препаратом був азобарвник пронтозил (червоний стрептоцид) H2N-C6H4-N=N-C6H4-SO2-NH2. Догмагк досліджував дію цього препарату на мишей, які отримали попередньо 10-кратну смертельну дозу культури гемолітичного стрептокока. Ефект був разючий: всі миші залишилися живі, тоді як у контрольній групі загинули також усі. У 1939 році за відкриття першого антибактеріального препарату Домагку була присуджена Нобелівська премія з фізіології та медицини. Наприкінці 1935 показано, що пронтозил діє не сам: лікувальний ефект має продукт його розпаду в організмі - той самий сульфаніламід, який був відомий з 1908. Його назвали білим стрептоцидом. З того часу було синтезовано понад 20 000 похідних сульфаніламіду, з яких у медицині використовується лише кілька десятків. Найвідоміші з них – стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, етазол, сульфадиметоксин, фталазол, сульгін, бісептол та ін. В даний час багато хто з них поступився місцем більш ефективним засобам.
Виняткову роль лікування багатьох інфекцій відіграють антибіотики, перший з яких був випадково відкритий в 1928 (див. АНТИБІОТИКИ). Синтетичні лікарські засоби дозволяють боротися не лише з бактеріальними інфекціями. Після відкриття транквілізуючої (нейролептичної) дії еленіуму з'явилися десятки близьких за структурою сполук, що склали велику групу сучасних транквілізаторів (нозепам, лоразепам, феназепам, тетразепам та ін.).
Багато в чомузавдяки лікарським засобам середня тривалість життя у промислово розвинених країнах за останнє століття подвоїлася. Так, у Німеччині смертність від пневмонії, яка у 1936 становила 165 на 100 тис. населення, знизилася до 1985 в результаті застосування сульфаніламідних препаратів до 17; смертність від туберкульозу в 1930-1985 зменшилася внаслідок застосування антитуберкульозних препаратів ще разючіше - зі 158 до 1,9. У лише за період 1965–1996 вдалося знизити смертність від ревматизму на 83%, від атеросклерозу – на 74%, від виразки шлунка і дванадцятипалої кишки – на 72% тощо.
Найбільший дохід приносить продаж лікарських засобів, призначених для лікування так званих хвороб цивілізації, а також дегенеративних процесів (в основному для людей старше 50 років). Це насамперед хвороби серцево-судинної системи. На другому місці – засоби для лікування травної системи та порушень обміну речовин. Далі йдуть (у порядку зменшення обсягу продажу): засоби для лікування центральної нервової системи, органів дихання, бактеріальних інфекцій, сечостатевої системи (включаючи статеві гормони), шкірних захворювань, кістково-м'язової системи, захворювань крові, імунної системи, різні гормональні препарати (крім статевих), діагностичні засоби. За оцінками, 22% людей віком від 30 до 49 років приймають таблетки щодня (або майже щодня); для вікової групи від 50 до 59 років цей показник зростає до 43%, а для людей віком від 60 років – до 66%. У той же час 40% населення промислово розвинених країн рідко приймає ліки, а 10% навіть стверджують, що ніколи цього не роблять!
Співвідношення між загальним числом синтезованих препаратів і тими, які виявляють терапевтичний ефект, завжди дуже велике. ПроблемиЦілеспрямованого синтезу нових ліків багато в чому пов'язані з тим, що немає однозначної залежності між хімічною будовою лікарського засобу та його біологічною дією. Іноді найменші зміни структури молекули призводять до повного зникнення або сильної зміни біологічної активності. І навпаки, нерідко майже однакова активність спостерігається у речовин абсолютно різної хімічної природи. Наприклад, якщо молекулі морфіну – сильного наркотику замінити одне із атомів водню на метильну групу, то вийде порівняно нешкідлива речовина кодеїн. А ось приклад іншого. Природний алкалоїд кокаїн раніше застосовували для місцевого знеболювання. Однак кокаїн має шкідливу побічну дію, тому в медичній практиці його замінили синтетичним аналогом, який назвали новокаїном (тобто «новим кокаїном»). Однак молекули цих речовин повністю різні за своєю структурою. Один із найсильніших канцерогенів – 3,4-бензпірен, а той самий склад 1,2-бензпірен (у ньому трохи інакше розташовані бензольні кільця) взагалі не проявляє канцерогенних властивостей. Те саме стосується і двох ізомерних нафтиламінів: порівняно нешкідливий a-ізомер – напівпродукт у синтезі барвників, гербіцидів та пігментів; b-ізомер – канцероген, і, коли це з'ясувалося, його застосування для синтезу барвників було заборонено.
Такі факти були відомі давно. Тому ще на початку 20 ст. П.Ерліх запропонував шукати нові біологічно активні речовини методом скринінгу (від англ. screening - просіювання). Суть методу полягає в тому, що безліч різних хімічних сполук, у тому числі знову синтезованих, за допомогою стандартних методик піддаються перевірці на біологічну активність у надії на те, що рано чи пізно на «сіті» блисне самородок – речовина з потрібнимивластивостями. Вчені не без єдності називають такий спосіб «методом наукового тику». Сам Ерліх у пошуку ефективних ліків від сифілісу синтезував 605 речовин – і все безрезультатно. І лише наступний «препарат 606» (вже згадуваний сальварсан) мав потрібні властивості. Проте вважають, що Ерліху пощастило: він цілком міг знайти те, що шукав і після синтезу «препарату 6666»!
Зараз кількість синтетичних лікарських препаратів, що застосовуються в медицині, обчислюється багатьма тисячами. Не дивно, що якщо в 1-му виданні довідника М.Д.Машковського Лікарські засоби (1954) містили відомості про 555 основних лікарських препаратів, то в останньому 14-му виданні (2000) – більш ніж про дві тисячі. Пошуком нових лікарських засобів займаються у найбільших наукових центрах у всьому світі.
Але є й інший принцип, що призводить до мети набагато швидше. Це цілеспрямований синтез, який включає і накопичені за багато десятиліть знання, і власний досвід та інтуїцію дослідника. Досвідчений фахівець, глянувши на структурну формулу, з високою достовірністю скаже, якої дії слід очікувати від цієї сполуки – судинорозширювальної або знеболювальної. Відомо також, які групи та радикали посилюють ефект, які – послаблюють. Проте введення в практику кожного нового фармакологічного препарату вимагає величезних зусиль безлічі дослідників, хіміків, біологів, лікарів, фармакологів. Тому ліки часто так дорогі.