Хіміотерапія при злоякісних лімфомах шкіри
Для лікування хворихзлоякісними лімфомами шкіризастосовують цитостатичні препарати різних хімічних груп: алкілуючі (проспідін, спіробромін, циклофосфан), антиметаболіти (метотрексат, 6-меркаптопурин), алкалоїди рослинного походження (вінбластін, винбластин, , блеоміцин) та ін. Лікування цитостатичними засобами проводиться, як правило, у поєднанні з кортикостероїдними препаратами.
Якщо цитостатичні препаратизастосовуються вперше і ураження шкіри не має характеру активного процесу, лікування може бути призначене у вигляді монохіміотерапії, тобто в комплексну терапію таких хворих включається тільки один цитостатичний препарат. Найбільш ефективним для лікування хворих на ЗЛК є вітчизняний препарат проспідин — похідне ді(бета-хлоретил)аміну, який відноситься до групи синтетичних алкілуючих цитостатичних засобів. Цей препарат, на відміну від інших цитостатичних засобів, має унікальну здатність надавати цитостатичний ефект вибірково на проліферуючі клітини в шкірі, тобто є дерматотропним. Перевагою його також є мінімальна здатність (порівняно з іншими цитостатичними препаратами) чинити пригнічуючий вплив на кровотворну та імунну системи.
Проспідінвводиться щодня внутрішньом'язово в добовій дозі 100-200 мг до курсової дози 3-4 г, яка в окремих випадках може бути збільшена до 5-6 г. Через 1,5-2 місяці курс лікування повторюють, при необхідності проводять 4-6 курсів. Перенесення препарату зазвичай задовільна. З побічних ефектів бувають парастезії, які турбують хворих зазвичай до кінця курсу лікування та припиняються після закінчення цього виду терапії, а також незначні підйоми.артеріального тиску Проспідин не істотно впливає на показники морфологічного складу периферичної крові, іноді виникають нерізко виражена лейкопенія та лімфопенія, що швидко купується після закінчення курсу лікування.
Як правило, монохіміотерапію проспідином поєднують із застосуванням кортикостероїдних препаратів, зокрема преднізолоном, доза якого визначається індивідуально для кожного хворого, але зазвичай знаходиться в межах 20-40 мг/добу. Клінічний ефект у більшості випадків спостерігається після отримання хворими на 1,5-2 г проспидину. До цього терміну у хворих відзначається помітне зменшення сверблячки, явищ запалення та інфільтрації в осередках ураження, розмірів пухлин та лімфатичних вузлів. Слід мати на увазі, що проспідин відноситься до препаратів, що мають виражену післядію, і тому, як правило, регрес вогнищ ураження триває після припинення курсу терапії.
При непереносимості проспидинуможе бути застосований його аналог - вітчизняний препарат спіробромін, який вводиться внутрішньовенно по 200-400 мг щодня, до курсової дози 4-8 г. Незважаючи на те, що спіро-бромін відноситься до малотоксичних препаратів добре переноситься хворими, за ефективністю протипухлинного впливу він помітно поступається сппідину.
В якості монотерапії може застосовуватися циклофосфамід (ендоксан, циклофосфан) з групи хлоретиламінів, які відносяться до алкилирующим цитостатикам. Препарат вводиться внутрішньовенно або внутрішньом'язово в дозі 200-400 мг на добу до 4-6 г на курс, за показаннями курсова доза може бути збільшена до 8-12 г. пригнічувати еритро-та лейкопоезу (контроль за морфологічним складом крові проводиться кожні 3-5 днів).
Значно рідше застосовують такіцитостатичні препарати, як ембіхін, який вводять внутрішньовенно по 5-6 мг 3 рази на тиждень, на курс від 50 до 100 мг, і допан, який приймають внутрішньо по 6-10 мг 1 раз у 5-7 днів до загальної курсової дози 50-70 мг.
У гематологічній практиці, зокрема прилікуванні хворих на синдром Сезарі, У клітинними лімфомами, останніми роками стали застосовувати новий цитостатичний препарат флудару, який містить флуцарабін фосфат (фторований нуклеотидний аналог противірусного агента - відарабіну).
Домінуючим механізмом впливу препаратуна проліферуючі клітини є інгібування синтезу ДНК. Препарат внутрішньовенно вводять після попереднього розведення в 100-120 мл 5% розчину декстрози або 0,9% хлориду натрію. Флудара дає багато побічних ефектів, найбільше значення має здатність викликати мієлосупресію, токсично впливати на нервову систему, орган зору, що потребує великої обережності при застосуванні препарату.
При клінічних варіантах злоякісних лімфом шкіри, які характеризуються високим ступенем злоякісності (пухлинні варіанти, синдром Сезарі), проведення монохіміотерапії буває недостатньо для усунення процесу. Слід враховувати також, що при тривалому курсовому застосуванні одного цитостатичного препарату настає резистентність до нього і внаслідок цього зниження протипухлинної активності. У таких клінічних ситуаціях потрібна заміна одного цитостатичного препарату іншим або застосування поліхіміотерапії.
Поліхіміотерапія (ПХТ) хворих на злоякісні лімфоми шкіризазвичай включає призначення 2-3 цитостатичнихпрепаратів, що мають різний механізм дії. Протягом багатьох років у провідних дерматовенерологічних установах країни були апробовані та застосовуються такі найбільш ефективні комбінації препаратів: проспідин + вінкрістин (вінбластин) + преднізолон; проспідин + циклофосфамід + преднізолон; проспідин + циклофосфамід + вінкрістин + преднізолон; проспідин + метотрексат + преднізолон. В окремих випадках до схем ПХТ можуть включатися інші цитостатичні препарати: меркаптопурин, блеоміцин, доксорубіцин (адріаміцин).
Вінкрістин і вінбластин - алкалоїди, виділені з рослини барвінок рожевий, мають здатність блокувати мітоз клітин на стадії метафази. Ці препарати вводять внутрішньовенно, відповідно, 0,5-1 мг та 5-10 мг (в окремих випадках доза вінбластину може бути збільшена до 15 мг) 1 раз на тиждень, всього на курс 5-7 вливань. У день введення вінкрістину чи вінбластину інші цитостатичні препарати не призначаються. При застосуванні препаратів можливі побічні ефекти: диспептичні явища, виразковий стоматит, алопеція, пригнічення кровотворення, що потребує контрольних лабораторних досліджень у процесі лікування.
Метотрексат у курсах ПХТпризначається по 25 мг внутрішньовенно 1 раз на 5-7 днів до курсової дози 150-250 мг. Препарат може призначатися перорально по 2,5-5 мг щоденно до вказаної курсової дози. У день ін'єкції метотрексату інші цитостатичні препарати не вводяться. Призначення препарату повинно проводитися обережно, у зв'язку з можливими ускладненнями у вигляді виразково-некротичних уражень слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, диспептичних явищ, гепатиту, пригнічення кровотворення.
Меркаптопурин(6-меркаптопурин) призначається внутрішньо, добова доза коливається від 50 до 200 мг, курс лікування1-3 міс.
Блеоміцинможе включатися до комплексних схем лікування цитостатичними препаратами в комбінації з проспидином, циклофосфамідом та вінкрістином. Препарат призначають на 4-й та 11-й день лікування у дозі 15-30 мг внутрішньом'язово. Слід мати на увазі, що блеоміцин має виражену мієлосупресорну активність.
Перериви між курсами ПХТтривають 3-4 тижні, при досягненні вираженого клінічного ефекту вони можуть бути продовжені до 3-4 міс.
Поряд із зазначеними варіантами ПХТ деякі дерматологи вважають за краще проводити ПХТхворих на злоякісні лімфоми шкіриза протоколами, прийнятими в гематологічній практиці. У цьому найчастіше використовуються схеми CHOP і СОР. Схема CHOP включає циклофосфамід - 750 мг/м2 внутрішньовенно або внутрішньом'язово в 1-й день; доксорубіцин (адріабластін) - 50 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день; вінкрістин – 1,4 мг/м2 (максимально – 2 мг/м2) внутрішньовенно у 1-й день; преднізолон 60-100 мг/м2 внутрішньо щодня з 1-го до 5-го дня. Курс повторюють кожні 2-3 тижні, рахуючи з другого дня попереднього курсу, 3 курси проводять після досягнення ремісії.
Схема СМР використовується у двох варіантах.
1.Інтермітуючий варіант хіміотерапії: циклофосфамід - 400 мг/м2 внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньо щодня з 1-го по 5-й день, вінкрістин - 1,4 мг/м2 (не більше 2 мг/м2) внутрішньовенно першого дня; преднізолон 60 мг/м2 внутрішньо щодня з 1-го по 5-й день, на 6 7 та 8-й день - відповідно, 40, 20 та 10 мг/м2. Курс повторюють через 3 тижні, рахуючи від 1-го дня попереднього, всього до 6 курсів, або проводять 3 курси після досягнення ремісії.
2.Безперервний варіант хіміотерапії: циклофосфан - 200 мг/м2 внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньо в 1, 3 і 5-й дні тижня протягом 4-6 тижнів;вінкрістин - 1,4 мг/м2 (не більше 2 мг/м2) внутрішньовенно в 1, 8, 15, 22 та 29-й дні; преднізолон – 30 мг/м2 внутрішньо щодня. Проводять 2-3 курси з інтервалом 6-8 тижнів.
За кордономспектр цитостатичних препаратів, що включаються в комплексне хіміотерапевтичне лікування, значно ширший. Зокрема, у запущених стадіях захворювання застосовується масивне лікування за схемою VICOP-B: ідарубіцин + циклофосфамід + вінкрістин + блеоміцин + преднізолон. Призначають також циклоспорин, який більш ефективний у комплексній терапії хворих із синдромом Сезарі.
Багаторічний досвід лікування хворих злоякісними лімфомами шкіри хіміотерапевтичними препаратами свідчить про те, що більш ефективними для таких хворих є комбінації цитостатичних засобів, прийняті в дерматологічній практиці, порівняно з тими, що використовуються при лікуванні гематологічних хворих. Оскільки поліхіміотерапія зазвичай проводиться хворим з великими та множинними пухлинними осередками або з тотальним інфільтративним ураженням шкіри, регрес патологічних вогнищ відбувається більш активно та з меншими ускладненнями при тривалих курсах даного виду терапії (1-1,5 міс).
В останні роки відзначають виражений ефект при лікуванні хворих з синдромом Сезарі противірусним препаратом ацикловіром. Препарат, блокуючи вірусну ДНК-полімеразу, пригнічує вплив на реплікацію вірусів. Враховуючи, що віруси розглядаються як фактори, що ініціюють у розвитку ЗЛК, призначення противірусних засобів хворим при даній патології може бути виправдане, проте біологічна і клінічна роль цього виду терапії повинні ще вивчатися.
ПХТ слідпроводити під суворим контролем за загальним станом хворих, лабораторними показниками, що відображаютьстан печінки, нирок. Особливу увагу необхідно звертати на зміну морфологічного складу периферичної крові хворих та своєчасно коригувати лікування при розвитку лейкопенії та лімфопенії. Неминучим імуносупресивним ефектом цитостатичних препаратів нерідко є причина інфекційних ускладнень, найчастішими з яких бувають піодермії, поширені грибкові захворювання, пневмонії. У запущених стадіях захворювання, частіше у хворих, які мають пухлинні вогнища у стані розпаду, може розвинутись сепсис.
Протипоказання для лікування цитостатичними препаратами: вагітність, декомпенсовані стани печінки, нирок, серцево-судинної системи, виражена анемія, лейкопенія, лімфоцитопенія та тромбоцитопенія. При розвитку зазначеної патології хворі повинні перебувати під постійним наглядом терапевтів та гематологів.