ІНФЕКЦІЇ ТА АНТИМІКРОБНА ТЕРАПІЯ
доктор мед. наук, проф., Москва
Парадоксальність ситуації полягає в тому, що всякий хворий, госпіталізований з приводу будь-якої герпес-вірусної інфекції або її ускладнень, за визначенням відноситься до важких і складних хворих, а в амбулаторній практиці хворі з цими інфекціями, як правило, не привертають до себе особливу увагу. Хоча очевидно, що тих та інших хворих розрізняє лише тяжкість перебігу інфекції. Більше того, практика показує, що в 99% випадків усі проблеми хворих, що госпіталізуються, починаються на амбулаторному рівні. В даний час із восьми добре охарактеризованих герпес-вірусів людини в амбулаторній практиці клінічне значення мають лише чотири види цих вірусів: віруси простого герпесу 1-го та 2-го типу (ВПГ-1, ВПГ-2), вірус варицелла зостер (ВВЗ), цитомегаловірус (ЦМВ) та вірус Епштейна-Барр (ВЕБ).Головними біологічними та патогенетичними особливостями герпес-вірусів є їхнє довічне персистування в організмі хоч одного разу інфікованої ними людини, найсильніша залежність перебігу хронічного інфекційного процесу від стану імунітету вірусоносія та схильність до рецидивування. -вірусів в організмі інфікованої людини зумовлено їхньою унікальною здатністю інкорпорувати свої ДНК у нейрони регіонарних (стосовно зовнішньої локалізації інфекції) гангліїв чутливих нервів периферичної нервової системи. Цей витончений спосіб збереження паразитичного геному в організмі людини призводить до того, що в позарецидивний період герпетичної інфекції імунна система, яка завжди розпізнає тільки біологічно чужорідні антигени, що циркулюють в організмі, і не має доступу ввнутрішньоклітинні простори, "не бачить" ДНК герпес-вірусів і не реагує на них. Однак, підкоряючись своєму, різко індивідуальному для кожного типу та штаму вірусу біологічному ритму або під впливом зовнішніх причин, час від часу герпес-віруси починають репродукуватися, потрапляють у лімфо-і гемоциркуляцію, входять у контакт з механізмами імунної системи, що сприймають, і тоді імунна система відповідає на цей біологічний виклик стандартною імунною відповіддю: виробляються інтерферони, специфічні протигерпетичні антитіла, цитокіни і т.д. Однак біологічна еволюція герпес-вірусів дала їм феноменальну здатність у фазі активної репродукції виробляти білки, які блокують рецептори лімфоцитів, що координують та спрямовують імунну відповідь, що за деяких обставин призводить до відстрочення та хаотичності протигерпетичної імунної відповіді. Такими обставинами насамперед є біологічні особливості штаму герпес-вірусу (вірулентність, цитопатогенність та ін.) та протигерпетичний імунний статус людини. При цьому треба мати на увазі, що імунний статус – сила, темп та повнота імунної відповіді на герпес-віруси – для кожної людини індивідуальні та генетично детерміновані. Поєднання цих обставин багато в чому визначає "герпетичний катамнез" кожного з нас. Клінічна діагностика більшості типових гострих герпес-вірусних інфекцій не є проблемою для будь-якого досвідченого лікаря, складнощі можуть виникати лише при атиповій течії інфекцій. Рецидиви інфекції також діагностуються легко, особливо, якщо не змінюється локалізація процесу, і ця простота призводить до того, що профілактикою та лікуванням герпес-вірусних інфекцій займаються лікарі всіх спеціальностей. А тим часом усе вищесказане проЕтіопатогенетичні основи герпес-вірусних інфекцій свідчить про те, що вони повинні розглядатися як системні інфекційні захворювання. З цього випливає, що основним лікарем будь-якого хворого з будь-якою герпес-вірусною інфекцією має бути лікар-інфекціоніст, який, можливо, спеціалізується в герпетології. Така точка зору підтримується Міжнародним протигерпетичним центром, за даними якого близько 90% практикуючих лікарів не вважають гострі або рецидивні герпес-вірусні захворювання проблемами свого професійного профілю і вважають за краще направляти таких хворих до фахівців. Яким? На практиці різноманітність клінічних проявів та локалізацій призводить до того, що найчастіше люди з гострою або рецидивною герпес-вірусною інфекцією однієї і тієї ж етіології звертаються до лікарів різних спеціальностей (табл. 1). Особливу клінічну проблему являють собою прояви герпес-вірусних захворювань у хворих із зміненою імунною відповіддю - імунодефіцитних хворих, до яких слід відносити літніх людей, онкологічних хворих, ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, наркоманів з великим стажем та реципієнтів трансплантації органів та тканин. Після встановлення діагнозу та проведеного курсу специфічної терапії ці хворі нерідко залишаються під наглядом лише відповідних фахівців амбулаторної служби, і в такому разі всі проблеми діагностики та лікування їхніх герпес-вірусних захворювань стають долею їхніх лікарів. Далі представлені дані вітчизняних фахівців про прояви герпес-вірусних інфекцій у онкологічних хворих та хворих на СНІД: у табл. 2 - частота розвитку гострих та рецидивуючих герпес-вірусних інфекцій у 360 хворих з імунодефіцитом, а в табл. 3 – їх клінічні прояви [1, 2]. Течія герпес-вірусних інфекцій у хворих на імунодефіцит особливо наочно демонструє основні терапевтичні проблеми герпес-вірусних інфекцій людини. З наведених у табл. 2 і 3 даних випливає, що на тлі імунодефіциту надзвичайно різко зростає частота, тяжкість та ускладненість гострих герпес-вірусних інфекцій та їх рецидивів. Звичайно, ці властивості вимагають обов'язкової медикаментозної корекції. На жаль, доводиться констатувати, що недостатня поінформованість багатьох лікарів про сучасні методи ведення хворих з герпес-вірусними інфекціями дуже часто призводить до різнобію, а нерідко і до невиправданих імпровізацій у тактиці профілактики та лікування навіть найпростіших клінічних форм герпес-вірусних інфекцій. Як у хворих з імунодефіцитами, так і людей із незміненим імунітетом. Як уже вказувалося, при герпес-вірусному процесі необхідно враховувати етіологію процесу та стан імунітету хворого. Обидві складові інфекційного процесу у кожному даному випадку можуть бути проаналізовані лабораторними методами. Однак терміни проведення вірусологічних та імунологічних методів обстеження нерідко роблять їх безглуздими при гострих та ургентних ситуаціях, у міжрецидивний період та на тлі якоїсь складної терапії. Тому на практиці лікарі найчастіше обмежуються клінічним діагнозом герпес-вірусного захворювання, і в цьому вони мають рацію, особливо, якщо при цьому використовують сучасні методи лікування. Такими в даний час є специфічна протигерпетична хіміотерапія та неспецифічна імуномодулююча терапія. До такого погляду на лікування герпес-вірусних інфекцій вів довгий і звивистий шлях, а вирішила справу, що народилася на початку 70-х років, що розглядає вірусну інвазію і проліферацію як своєрідний"онкологічний" процес, що вимагає хіміотерапії, а не як звичайний інфекційний процес, що потребує антибіотикотерапії. Ідея цитотоксичного або цитостатичного впливу на віруси відкривала деякі нові можливості у профілактичному та терапевтичному планах лікування, хоча водночас несла цілу низку обмежень та небезпек. Шукані протигерпетичні препарати мали мати поряд важко сумісних властивостей: високої біодоступністю; специфічністю противірусної дії; відсутністю канцерогенності; здатністю взаємодіяти тільки з внутрішньоклітинними включеннями-мішенями (віріонами) та не пошкоджувати здорові клітини організму; мати дозозалежний ефект; добре виводитися з організму та не мати загальнотоксичних властивостей. Для практики найважливішими серед цих властивостей є противірусна вибірковість дії препарату та відсутність або мінімальна токсичність. Такі препарати були створені на основі революційної, оригінальної та елегантної ідеї: протигерпетичний препарат повинен являти собою змінений аналог природного елемента герпес-вірусної ДНК, наприклад, будь-якого нуклеозиду - вся ДНК побудована з комбінацій та повторів нуклеозидів. У такому разі при синтезі ДНК нових поколінь герпес-вірусів фальшивка буде підміняти нормальний нуклеозид. В результаті, якщо буде правильно підібрано режим прийому та дози препарату, сформується покоління нових, “безплідних” через часткову фальшивість їх ДНК, герпес-вірусів. Фактично це означатиме придушення реплікації герпес-вірусів – зупинку проліферації нових поколінь вірусу, припинення розвитку інфекційного процесу. Хронологічно першим у ряді противірусних хіміопрепаратів був синтетичний ациклічний аналог одного з найбільш поширенихнуклеозидів у триплетах ДНК - специфічний протигерпетичний ацикловір - 9[(2-гідроксіетокси) - метил]-гуанін, створений у середині 70-х років у США та випущений у практику під назвою “зовіракс”. В інфікованій герпес-вірусом клітині в процесі розмноження вірусів цей псевдонуклеозид після трикрокового фосфорилювання вірусною тимідинкіназою підхоплюється вірусною ДНК-полімеразою і вбудовується в кінцеві ділянки нової генерації герпес-вірусів, що знову збираються ДНК. У процесі наступної реплікації при створенні копії ця початкова ділянка вірусної ДНК не розпізнається, копія ДНК не синтезується, і тому процес розмноження вірусів в організмі людини припиняється. Специфічність дії ацикловіру полягає в тому, що його можуть використовувати лише ферменти герпес-вірусів. Надзвичайно важливим виявилося те, що цей механізм дії препарату не залежить від стадії захворювання, що робить препарат універсальним і для профілактичного, і для лікувального застосування. Ацикловір з його унікальним вірусостатичним ефектом по відношенню до герпес-вірусів залишається неперевершеним препаратом за характеристиками мінімальної токсичності, хорошої переносимості та відсутності серйозних побічних ефектів.препарат, особливо у амбулаторної практиці.Таблиця 1. Різноманітність етіології та клінічних діагнозів при герпес-вірусних інфекціях
Таблиця 2.Частота розвитку герпес-вірусних інфекцій у хворих з імунодефіцитами