ІОТИКИ ТА ІНГІБІТОРИ МІТОЗУ З ПРОТИПУХЛИНОЮ АКТИВНІСТЮ
1. Які речовини відносять до антрациклінових антибіотиків?
Прикладами антрациклінових антибіотиків є даунорубіцин (рубоміцину гідрохлорид), доксорубіцин, епірубіцин та ідарубіцин. Ці речовини використовуються як протипухлинні засоби.
2. Опишіть механізм дії антрациклінових протипухлинних засобів.
Ці речовини проникають між парами основ ДНК, змінюючи конфігурацію її спіралей.
3. Які зміни у клітині викликають антрациклінові протипухлинні засоби?
Конформаційні зміни ДНК порушують подовження її ниток та функцію ДНК-полімерази. Порушується і синтез білка, оскільки змінюється активність РНК-полімерази.
4. Чи залежать ефекти антрациклінів від фази клітинного циклу?
Вважається, що ця речовина діє незалежно від фази клітинного циклу.
5. У яких фазах клітинного циклу проявляється протипухлинна дія антрациклінів?
Більшість ефектів проявляється у S-фазі клітинного циклу. Проте уражаються і клітини, що у Gj-фазі.
6. Чи порушують антрациклінові протипухлинні засоби поглинання нуклеозидів клітиною?
Так. Ці речовини перешкоджають включенню тимідину в ракові клітини та фібробласти.
7. Опишіть вплив антрациклінових протипухлинних засобів на топоізомеразу ІІ.
Ці речовини інгібують топоізомеразу І, що призводить до уповільнення або порушення репарації ДНК
8. Опишіть взаємодію антрациклінів із двовалентними іонами.
Антрацикліни здатні утворювати комплекси з такими двовалентними іонами, як залізо та мідь.
9- Як впливають антрацикліни на серце?
Ці речовини мають кардіотоксичну дію.
10. Як впливають антрациклінові антибіотики на мітохондрії?
Проникаючи у клітину, ці речовини утворюють супероксид-аніони. У нормі вільні радикали (наприклад, перекис водню) руйнуються пероксидазою глутатіону. Однак у клітинах серця активність цього ферменту та концентрація глутатіону невеликі. Тому супероксид-аніони з'єднуються з наявними іонами Fe
+, утворюючи високоактивні радикали, які швидко індукують перекисне окислення ліпідів і руйнують мітохондрії.
11. Який клітинний механізм серцевої недостатності, що розвивається під впливом антрациклінів?
Супероксидні радикали, що утворюються антрациклінами, не тільки ушкоджують мітохондрії кардіоміоцитів, але й пригнічують АТФазу. Це знижує здатність клітин серця депонувати кальцій (зокрема, у саркоплазматичному ретикулумі) та вивільняти його до цитоплазми.
12. Перерахуйте механізми стійкості до протипухлинної дії антрациклінів.
* Механізми множинної лікарської стійкості, пов'язані з гіперпродукцією глікопротеїну-Р170.
* Зміни конформації чи активності топоізомерази II.
* Зміни рівня чи активності глугатіону.
13- Опишіть роль глікопротеїну-Р170 у механізмі лікарської стійкості.
Цей білок функціонує як енергозалежна мембранна помпа, що активно видаляє протипухлинні речовини з пухлинної клітини.
14. Чи існують фармакологічні засоби проти лікарської стійкості?
Так. Блокатори кальцієвих каналів (наприклад, верапаміл) можуть блокувати активність «помпи, що відкачує», послаблюючи лікарську стійкість. Ефективні також циклоспорин та його аналоги.
15- Опишіть фармакокінетику антрациклінів.
Ці речовини активно зв'язуютьсяне лише з ДНК; до 75% введеної їх кількості присутній у пов'язаній з білками формі. Вони метаболізуються у печінці та з'єднуються із залишками глюкуронової кислоти. Метаболіти виводяться переважно з жовчю, але деяка їхня частина потрапляє в сечу. Антрацикліни мають тривалий період «напівжиття» та вводяться внутрішньовенно.
16. Чи зумовлена кардіотоксичність доксорубіцину вихідною речовиною або її метаболітом?
Кардіотоксичність пов'язана головним чином з дією вихідної речовини, але її основний метаболіт (доксорубіцинол) також має токсичну дію на серці.
17. Коли застосовують доксорубіцин?
Доксорубіцин застосовується за різних видів пухлин, він ефективний навіть при солідних пухлинах. Його використовують як складову частину стандартної схеми лікування раку молочної залози, шлунка, яєчника, хвороби Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (лімфогрануломатозу), саркоми, мієломи та гострого лімфолейкозу.
18. Коли переважно застосовують даунорубіцин (рубоміцину гідрохлорид)?
Даунорубіцин використовують головним чином при лікуванні гострих лейкозів.
19. Порівняйте кардіотоксичність доксорубіцину та даунорубіцину.
При використанні даунорубіцину ураження серця трапляється рідше, ніж при застосуванні доксорубіцину.
20. Чи ефективний даунорубіцин при солідних пухлинах?
Так, особливо при нейробластомі.
21. Що таке ідарубіцин?
Ідарубіцин – аналог даунорубіцину. Його застосовують у поєднанні з цитарабіном на початку лікування гострого мієлолейкозу.
22. Порівняйте доксорубіцин з ідарубіцином.
Ідарубіцин менш ліпофільний і тому має меншу кардіотоксічну дію, ніж доксорубіцин (або даунорубіцин). Ідарубіцин має більшу, ніж доксорубіцин, спорідненість до ДНК і легшепроникає в клітини-мішені.
23. Порівняйте активність ідарубіцину з активністю інших антрациклінів.
Для блокади поглинання тимідину раковими клітинами потрібні менші концентрації ідарубіцину, ніж інших антрациклінів. Тому його можна вважати найактивнішим засобом.
24. За яких новоутворень використовують ідарубіцин як «орфан» (огрЬап)-речовини?
Ідорубіцин у такій якості застосовують при гострому мієлолейкозі, гострому лімфолейкозі у дітей, хронічному мієлолейкозі та мієлодиспластичному синдромі.
25. Чи поширюється множинна лікарська стійкість на ідарубіцин?
Так, але значно меншою мірою, ніж на інші речовини цієї групи.
26. У якій фазі клітинного циклу діють етопозид і теніпозид?
Дія цих речовин специфічна по відношенню до С2-фази.
27. Опишіть механізм дії етопозиду та теніпозиду.
Етопозид є інгібітором топоізомерази ІІ. На відміну від антрациклінів етопозид не зв'язується безпосередньо з ферментом, а стабілізує його комплекс з ДНК. При комплектуванні ДНК з топоізомеразою II блокується перехід однієї фази клітинного циклу в іншу. Нитки ДНК рвуться і клітина гине (рис. 54).
Мал. 54. Схема дії етопозиду.
28. Чи проходить етопозид через гематоенцефалічний бар'єр?
Так, але лише невеликою мірою (приблизно 5%).
29. Чи діють фторхінолонові препарати на пухлинні клітини?
Ні. Ці речовини специфічні щодо бактеріальних топоізомераз.
30. Що таке плікаміцин?
Плікаміцин – протипухлинна речовина для парентерального застосування, яка діє незалежно від фази клітинного циклу.
31. Опишіть використанняплікаміцину в хіміотерапії пухлин.
Плікаміцин застосовують головним чином при резистентному раку яєчка ембріонального типу.
32. Опишіть механізм дії плікаміцину.
Плікаміцин вбудовується між парами основ ДНК, викликаючи розкручування спіралі. Тим самим інгібується синтез самої ДНК та транскрипція РНК.
33. Як вводять плікаміцин?
34. Опишіть розподіл плікаміцину.
Плікаміцин найбільше концентрується у клітинах ниркових канальців, гепатоцитах та кістках, особливо в ділянках активної резорбції кістки.
35. Чи проходить плікаміцин через гематоенцефалічний бар'єр?
Так. Його концентрація в сироватці та спинномозковій рідині приблизно однакова.
36. Які протипухлинні речовини зараховують до групи комптоцетину?
Топотекан та іридотекан.
3 7. Що таке топотекан?
Топотекан - цитотоксичний рослинний алкалоїд, виділений з китайського дерева Camptotheca acuminata. Його застосовують внутрішньовенно як протипухлинний засіб.
38. Чи діють камптотецини лише у певній фазі клітинного циклу?
Так. Дія цих речовин високоспецифічна по відношенню до S-фази.
39. Опишіть механізм дії топотекану та іридотекану.
Ці речовини інгібують топоізомеразу I, внаслідок чого при реплікації ДНК відбувається її фрагментування та порушується синтез РНК
40. Коли використовують топотекан?
Топотекан є першочерговим засобом хіміотерапії раку яєчника, а також допоміжним засобом при лікуванні дрібноклітинного раку легень.
41. Чи можна застосовувати камптотецини у поєднанні з променевою терапією?
Ні. Інгібітори топоізомерази I пригнічують початкову репарацію ДНК, у тому числі відновлення її ниток таоснов, пошкоджених при променевій терапії.
42. Опишіть механізм дії блеоміцину.
Блеоміцин перетворюється на комплекс гему, що зв'язується з ДНК і викликає розпад її ниток при їх реплікації. Діє специфічно у 2-фазі клітинного циклу.
43. Чи ушкоджується кістковий мозок при застосуванні блеоміцину?
Ні. У кістковому мозку присутня велика кількість блеоміцингідролази, яка інактивує цей антибіотик.
44. Чи поширюється множинна лікарська стійкість до блеоміцину?
Ні. На нього не діють Р-глікопротеїни.
45. Як вводять блеоміцин?
Оскільки блеоміцин погано всмоктується, його слід застосовувати перентерально.
46. Опишіть розподіл блеоміцину.
Блеоміцин розподіляється головним чином у тканинах шкіри, легень, нирок, порожнини очеревини та лімфи.
47. Як зв'язується блеоміцин із білками?
Слабко. У зв'язаному з білками плазми вигляді є менше 10% цієї речовини.
48. Назвіть основні тканини, у яких проявляються токсичні ефекти блеоміцину.