Як капелюшок сидить Структурна біологія вивчає процес ацетилювання
Гістон -ацетилтрансферази (HATs) - ферменти, що епігенетично модифікують експресіюгенів. Те, як вони модифікують свою мету, залежить від їхньої форми. Ця кільцева структура утворена двома ацетилтрансферазами Rtt109 (показані фіолетовим і золотистим кольором) та двома шаперонами Vps75 (синій та зелений) – білками, що супроводжують ферменти до їхньої мішені і, частково, визначають розмір отвору, що утворюється при формуванні кільця. Яка частина мішені модифікується, визначає форма кільцевого комплексу, що утворюється коли HAT зв'язується з верхньою частиною гістонового білка. Інші шаперони можуть допомогти Rtt109 модифікувати інші частини гістону. (Фото: Ronen Marmorstein)
Розвиваючи епігенетику – нову область біології, що описує, як експресіягенів регулюється без зміни самоїДНК - вчені розшифровують механізми, за допомогою яких ферменти впливають на навколишніДНКбілки.
За словами керівника дослідження Ронена Марморштайна (Ronen Marmorstein), PhD, професора та керівника програми Інституту Вістара «Експресія та регуляція гена», дві копії Rtt109 взаємодіють з двома копіямибілка -шаперону, утворюючи кільцеву структуру.
«Кільце розташовується на вершині гістона, як ореол, і ми встановили, що саме тип шаперону визначає, який вплив фермент [ацетилтрансфераза] надає гістон, диктуючи точне місце ацетилювання», - пояснює професор Марморштайн. «Структура є гарною модельною системою регуляції ацетилювання білків і розповідає нам дещо нове про біологію цього ферменту – Rtt109».
Ацетилювання додає ацетильну групу, маленькухімічну структуру, до лізину – однієї з амінокислот, що входять до цього білок. Ацетилтрансфераза Rtt109 ацетилює будь-який із трьох лізинів гістону, і який саме лізин піддається модифікації, визначається тим, який шаперон супроводжує Rtt109 до місця реакції. Враховуючи, що гістони є життєво важливими асоційованими з ДНК білками, модифікація одного лізину в одній з частин їх структури може глибоко впливати на «поведінку» даного гістону, роблячи, наприклад, доступним для зчитування певний набір генів.
У статті Марморштайн та його колеги показують, як Rtt109 взаємодіє з певнимшапероном – Vps75 . Однак Rtt109 взаємодіє і з іншим шапероном - Asf1, який, очевидно, дає можливість Rtt109 модифікувати лізин молекули гістону в інших положеннях, інакше впливаючи на те, як цей гістон взаємодіє з ДНК, що, своєю чергою, змінює біологічні властивості клітини.
Це дослідження є першим, в якому показано, що дві молекули Rtt109 взаємодіють із двома молекулами шаперону Vps75, утворюючи кільце. Вчені отримали кристали білкового комплексу та, використавши метод рентгенівської кристалографії, «побачили» його структуру на основі аналізу відбиття від кристала рентгенівських променів. Потужне джерело рентгенівського випромінювання Advanced Photon Source Аргонського національної лабораторії ( Argonne National Laboratory ) дозволило їм визначити структуру білкового комплексу на атомному рівні - з роздільною здатністю 2.8 ангстрем (2.8 десятимільярдних часток метра), що менше, ніж відстань між окремими ступенями.
Професор Ронен Марморштайн (Ronen Marmorstein), Ph.D., керівник програми «Експресія та регулювання гена» Інституту Вістара. (Фото: wistar.org)
Лабораторія професора Марморштайна почала вивчення гістон-ацетилтрансферазу більше десяти років тому, і кілька великомасштабних досліджень показали, що ацетилювання властиве більш ніж 2000 білків, при цьому не тільки гістонам. На думку Марморштайна, існує ціла мережа взаємодій, безпосередньо пов'язана з ацетилюванням білків – ще один рівень складності в і так складній області.
«Ми побачили, що багато різних білків, що входять до кількох різних шляхів, піддаються ацетилюванню, що впливає на процеси метаболізму РНК, контроль над клітинним циклом, розвиток раку та цілу низку інших біологічних аспектів. Очевидно, ацетилювання білків має значно ширше біологічне значення, ніж уявлялося раніше», - вважає професор Марморштайн. «Багато в чому це схоже на те, що ми побачили за останні роки при вивченні протеїнкіназ та клітинного сигналінгу. Ми дізналися, що гістон-ацетилтрансферази та, можливо, ацетилтрансферази інших білків регулюються аналогічним чином. Вони надають на клітину дуже глибокий вплив, але це зовсім нова галузь науки. Як усе це працює – велика чорна скринька, яку ми маємо намір відкрити».
Yong Tang, Marc A. Holbert, Neda Delgoshaie, Hugo Wurtele, Benoît Guillemette, Katrina Meeth, Hua Yuan, Paul Drogaris, Eun-Hye Lee, Chantal Durette, Pierre Thibault, Alain Verreault, Philip A. Cole, Ronen Marmorstein. Structure of the Rtt109-AcCoA/Vps75 Complex and Implications for Chaperone-Mediated Histone Acetylation