КАЛЬЦИФЕРОЛИ
КАЛЬЦИФЕРОЛИ(вітаміни групи D) - група споріднених хімічних сполук, що мають антирахітичну активність. У хім. щодо К. є стероїдами, похідними циклопентанпергідрофенантрену і відрізняються один від одного структурою бічного аліфатичного ланцюга.
- безбарвні кристалічні сполуки, не розчинні у воді, добре розчинні в маслах і органічних розчинниках (спирт, ефір та ін), мають характерний максимум поглинання при 265 нм, обертають площину поляризованого світла вправо. дуже чутливі до дії світла і кисню повітря, особливо при нагріванні. У зв'язку з цим препарати К. слід зберігати на холоді, темному склі, під вакуумом або інертним газом.
К. утворюються в результаті фото-ізомеризації відповідних провітамінів: провітаміном холекальциферолу є 7-дегідрохолестерин, що утворюється з холестерину; провітаміном ергокальциферолу - ергостерин, присутній в рослинах та мікроорганізмах. При промисловому отриманні До. шляхом фотоопромінення провітамінів поряд з До. утворюється ряд побічних продуктів, зокрема люмістерин та тахістерин.
Основні функції До. в організмі пов'язані із забезпеченням транспорту іонів кальцію та фосфору через біол, мембрани. Виділяють три процеси, участь у яких До. може вважатися досить обґрунтованим: 1) перенесення кальцію та фосфору через епітеліальні клітини слизової оболонки тонкої кишки у процесі їх всмоктування; 2) мобілізацію кальцію зі скелета шляхом розсмоктування передутвореної кісткової тканини; 3) реабсорбцію фосфору та кальцію в ниркових канальцях.
Хоча основним патоморфол, наслідком недостатності вітаміну D є порушення мінералізації кісткової тканини, проте переконливі докази безпосередньої участі К. у процесахкальцифікації відсутні. На думку більшості дослідників, дефекти мінералізації при рахіті обумовлені зниженням концентрації кальцію і фосфору в плазмі крові внаслідок порушення перебувають під контролем К. процесів всмоктування цих елементів у кишечнику, їх мобілізації з кісткової тканини та реабсорбції у нирках.
Обмін кальциферолів
Холекальциферол утворюється в організмі з 7-дегідрохолестерину при опроміненні шкіри ультрафіолетовим світлом з довжиною хвилі 280-320 нм. можуть надходити в організм у вигляді мед. препаратів, які приймаються з профілактичною чи лікувальною метою.
Хімічна структура кальциферолів, їх провітамінів та продуктів обміну: I – ергостерин (провітамін D2); II - ергокальциферол (вітамін D2); III - 7-дегідрохолестерин (провітамін D3); IV - холекальциферол (вітамін D3); V - 25-оксихолекальциферол (25-оксивітамін D3); VI - 1,25-діоксіхолекальциферол (1,25-діоксівітамін D3).
виконують свої специфічні функції в обміні речовин не у вигляді холе-і ергокальциферолу, а у формі утворюються з них в організмі активних метаболітів.
К. всмоктуються в тонкій кишці і з хіломікронами надходять в печінку, де піддаються гідроксилювання, в результаті якого холекальциферол перетворюється на 25-оксихолекальциферол, а ергокальциферол на 25-оксиэргокальциферол. Це перетворення каталізує 25-гідроксил за К., локалізована в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів. У нормі концентрація 25-оксикальциферолов у плазмі становить 10—20 нг/мл, знижуючись при рахіті і підвищуючись в осіб, які отримують високі дози До.
25-оксикальцифероли, надходячи в нирки, піддаються подальшим перетворенням з утворенням ряду метаболітів, найважливішим з яких є 1,25-діоксихолекальциферол. Його утворення з 25-оксихолекальциферолукаталізує фермент 1альфа-гідроксилаза 25-оксихолекальциферолу, розташована в мітохондріях епітеліальних клітин ниркових канальців. Аналогічним чином з 25-оксиергокальциферолу утворюється 1,25-діоксіергокальциферол.
1,25-діоксихолекальциферол і 1,25-діоксиергокальциферол є основною функціонально активною формою До., безпосередньо відповідальної за здійснення функцій вітаміну D у процесах трансмембранного перенесення кальцію та фосфору. Більшість дослідників розглядає 1,25-діоксихо-лекальциферол як найважливіший гормон, який бере участь у підтримці гомеостазу кальцію та фосфору. З цієї точки зору До., з яких у організмі утворюються 1,25-діоксікальциферол, є прогормонами. Молекулярний механізм дії 1,25-діоксикальциферолів пов'язаний із здійсненням біол, мембранах структурних змін, що надають їм здатність до транспорту кальцію. Важлива роль цих механізмах належить синтезу білків, що зв'язують і транспортують кальцій, зокрема кальційзв'язуючого білка, локалізованого на мікроворсинках всмоктують клітин слизової оболонки тонкої кишки. Синтез 1,25-діоксикальциферолів у нирках строго регулюється за механізмом зворотного зв'язку залежно від потреби організму в кальції та фосфорі. Найважливішими факторами, що регулюють біосинтез 1,25-діоксикальциферолів, є концентрація кальцію та фосфору в плазмі крові та рівень секреції паратиреоїдного гормону, який по відношенню до 1,25-діоксикальциферол є тропіном, що стимулює їх синтез. Концентрація 1,25-діоксикальциферолів у плазмі крові дуже низька і становить 0,03-0,04 нг/мл.
і продукти їх обміну не накопичуються в органах і тканинах у значних кількостях, за винятком жирової тканини, яка, мабуть, може їх депонувати; вони виводяться зорганізму гол. обр. з фекаліями, частково в незміненому вигляді, частково у формі позбавлених антирахітичної активності окислених продуктів типу жовчних к-т та їх кон'югатів.
Біол, активність До. вимірюється у міжнародних (міжнародних) одиницях (ME). 1 ME відповідає антирахітичній активності 0,025 мкг кристалічного ерго- або холекальциферолу на щурах; відповідно 1 мкг ерго-або холекальциферолу містить 40 МО.
Біол, активність ергокальциферолу та холекальциферолу для людини та більшості тварин однакова, за винятком курчат та деяких видів людиноподібних мавп, у відношенні яких активність холекальциферолу в кілька разів перевищує активність ергокальциферолу.
Біол, активність 25-оксікальциферолів в 1,5-2 рази, а 1,25-діоксікальциферолов в 5-10 разів перевищує активність вихідних До.
Недостатня освіта чи вступ до організму К. є однією з причин рахіту (див.). Поряд із цим у патогенезі рахіту істотна роль може належати порушенням освіти та функціонування активних форм К. в організмі. Тимчасова недосконалість у дітей першого року життя ферментних систем, що здійснюють синтез 25-окси- та 1,25-діоксихолекальциферолу, а також транспортних механізмів, що беруть участь у всмоктуванні кальцію та фосфору, може призводити до появи деяких симптомів рахіту навіть при нормальному надходженні в організм До.
Порушення синтезу 1,25-діоксикальциферолів у нирках є причиною ренальних остеодистрофій при хроні, нирковій недостатності (див. Нефрогенна остеопатія). Порушення обміну До., обумовлене генетичним дефектом синтезу 1,25-діоксихолекальциферолу, лежить в основі вродженого вітаміну D-залежного рахіту, що не піддається лікуванню звичайними дозами вітаміну D. Окремі види порушень обмінувітаміну D у дітей представлені у таблиці 2.
Для оцінки забезпеченості людини До. досліджують концентрацію кальцію та фосфору, а також 25-оксикальциферолів у сироватці або плазмі крові.
Препарати кальциферолів
До групи специфічних протирахітних лікарських препаратів К. належать кілька різновидів, серед яких найбільше практичне значення мають ергокальциферол (вітамін D2) та холекальциферол (вітамін D3).
Мед. промисловість випускає такі препарати: 0,5%, 0,125% і 0,0625% розчину ергокальциферолу в олії (200 000 ME/мл, 50 000 ME/мл і 25 000 ME/мл); масляний розчин ергокальциферолу в желатинових капсулах (500 або 1000 ME в штуці); 0,5% розчин ергокальциферолу в спирті (200 000 ME/мл); драже ергокальциферолу (500 ME в 1 штуці).
Препарати До. є специфічними лік. та профілактичними засобами, що застосовуються для профілактики та лікування рахіту (див.). Однак широкий спектр біохім, активності До. дозволяє використовувати їх при деяких інших захворюваннях. При туберкульозному вовчаку шкіри, слизових оболонок носа та ротової порожнини препарати К. застосовують з гарним терапевтичним ефектом самостійно та в комбінації з іншими методами лікування. Для лікування вродженого вітаміну D-залежного рахіту, а також ренальних остеодистрофій використовують препарати 1,25-діоксихолекальциферолу, а також його синтетичного аналога 1-альфа-оксихолекальциферолу. Препарати К. показані також при тетанії на ґрунті порушення функції паращитовидних залоз.
Застосування препаратів вітаміну D2 протипоказане при активних формах туберкульозу легень, захворюваннях жел.-киш. тракту, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, гострих та хрон, захворюваннях печінки, органічних ураженнях серця та недостатності кровообігу.
До.у дозах, що істотно перевищують фізіол, потреба мають високу токсичність, викликаючи розвиток D-гіпервітамінозу з гіперкальціємією та кальцифікацією внутрішніх органів і тканин (нирок, аорти, серця), що веде до порушень їх функції (див. Гіпервітамінози). Виражені клин, симптоми D-гіпервітамінозу виявляються зазвичай при прийомі від одного до декількох мільйонів ME вітаміну D. Великі відмінності в індивідуальній чутливості до токсичної дії К. і наявність у дітей підвищеної чутливості до цієї дії не дозволяють надійно встановити гранично допустиму дозу цього вітаміну. У зв'язку з цим більшість дослідників вважають, що, крім особливих випадків лікування вітамін D-залежних чи резистентних форм рахіту, споживання До., враховуючи джерела їх надходження, має перевищувати 400— 1200 ME на добу.
Таблиця 1. ЗМІСТ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ У ДЕЯКИХ ХАРЧОВИХ ПРОДУКТАХ