Клінічна ефективність та переносимість препарату венлафаксин (Велаксин) при лікуванні помірної та
Журнал «Сучасна терапія Психічних розладів»/ТПР №3-2007/
Клінічна ефективність та переносимість препарату венлафаксин (Велаксин) при лікуванні помірної та тяжкої депресії
С.М. Мосолов, Є.Г. Костюкова, А.В. Городнича, І.В. Тимофєєв, М.Я. Ладиженський, О.В. Сердитів
Московський НДІ психіатрії Росздраву
Терапія розладів депресивного спектру, починаючи з 60-х років минулого століття і дотепер, залишається складною та актуальною проблемою. Незважаючи на різноманітність наявних в арсеналі психіатрів антидепресантів, існує велика група пацієнтів, у яких відомі препарати виявляються неефективними або викликають небажані явища. У зв'язку з цим активно продовжуються дослідження патогенезу депресії та механізмів дії антидепресантів, що дозволяє синтезувати нові ефективні препарати з покращеним профілем переносимості та більш потужним механізмом дії. Венлафаксин є першим тимоаналептиком III покоління (селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну – СІОЗСН), за яким з'явилася ціла група таких препаратів (мілнаципран, дулоксетин). Не можна не відзначити, що венлафаксин – найбільш вивчений препарат, що найчастіше призначається з групи СІОЗСН, і використовується в багатьох дослідженнях (з метою доказу ефективності нових антидепресантів) як еталонний. В останнє десятиліття накопичилися переконливі дані про високу ефективність трициклічних антидепресантів (ТЦА) порівняно з СІЗЗС при лікуванні важких, у т. ч. меланхолійних депресій. Відомі результати двох незалежних досліджень[1, 2], в яких порівнювали ефективність кломіпраміну, циталопраму та пароксетину. Терапевтична відповідь при лікуванні кломіпраміном виявилася в 2 рази вищою, ніж у циталопраму (60 та 30 %). Подібні результати відзначені при порівнянні кломіпраміну та пароксетину. Перевага ТЦА в терапії важких депресивних станів також виявлено у двох метааналізах, проведених Anderson [3, 4]. Вони підтвердили, що ТЦА з широким, неселективним механізмом дії (амітриптилін та кломіпрамін) більш ефективні, ніж СІЗЗС. У нашій країні подібні дані було отримано А.Б. Смулевичем та С.М. Мосоловим на матеріалі відкритих досліджень [5, 6]. Результати наведених досліджень, а також клінічна практика привели до ідеї посилити ефективність антидепресантів шляхом розширення нейрохімічного застосування, що стало основою синтезу нового покоління антидепресантів, а саме: 1) препарати «подвійної» дії, порівняно з селективними антидепресантами, більш ефективні та мають ширший спектр клінічної дії; 2) проти ТЦА антидепресанти «подвійного» дії безпечніші; 3) антидепресанти «подвійної» дії мають ряд особливостей та специфічних ефектів. Ці положення, як показала клінічна практика, повністю реалізувалися у процесі застосування антидепресанту подвійного дії венлафаксину. Венлафаксин, володіючи широким терапевтичним діапазоном доз, послідовно включає в спектр своєї нейрохімічної активності серотонінергічні, норадренергічні та дофамінергічні ефекти. Так, у дозі 75-125 мг венлафаксин виявляє серотонінергічну дію, при підвищенні дози до 225 мг включається норадренергічна, а подальше збільшення дози до 375 мг призводить до появи дофамінергічного ефекту. Подібна дозозалежна фармакологіявенлафаксину принципово відрізняє цей препарат від СІЗЗС, обмежений діапазон терапевтичних доз, яких звужує можливість прояву інших нейрохімічних ефектів, крім серотонінергічних [7]. Висока ефективність венлафаксину була продемонстрована у порівняльних дослідженнях з ТЦА. Так, порівняння венлафаксину та кломіпраміну не виявило відмінностей щодо антидепресивного ефекту при дещо кращій переносимості венлафаксину за рахунок меншої частоти холінолітичних небажаних явищ (p ≤ 0,05) [8]. Не поступається венлафаксин за ефективністю амітриптиліну [9] та іміпраміну, хоча дози, використані в дослідженні, були близькі до максимальних (іміпрамін 179 мг на добу проти 183 мг на добу венлафаксину) [10]. Мета-аналіз 19 досліджень, що включають 2181 хворого, показав, що до побічних ефектів венлафаксину, частота яких перевищує 10%, відносяться: нудота, головний біль, інсомнія, сонливість, сухість у роті, запаморочення, запори, астенія, пітливість та нервозність [11]. З них нудота є найпоширенішим небажаним явищем і в 6% випадків призводить до відміни препарату. Разом з тим, частота виникнення цього небажаного ефекту зменшується на 50% вже після 1-го тижня терапії і далі протягом усього курсу лікування. Антихолінергічні побічні ефекти виникають у венлафаксину вдвічі рідше, ніж при застосуванні ТЦА. Водночас, зазначено, що деякі побічні ефекти венлафаксину є дозозалежними (що є прямим відображенням дозозалежної фармакології препарату). До них із високою визначеністю відносять такі серотонінергічні небажані явища, як нудота, інсомнія та сексуальні дисфункції [12]. Метою справжньої роботи було вивчення ефективності, особливостей тимоаналептичної дії та переносимостіпрепарату венлафаксин при лікуванні помірної та тяжкої депресії. Дослідження було відкритим, незрівнянним. Тривалість дослідження становила 6 тижнів. У дослідження відбиралися хворі віком від 18 до 65 років з діагнозом по МКХ-10 рекурентний депресивний розлад (F32.1), помірний або важкий депресивний епізод (F33.1 або F33.2), біполярний афективний розлад : епізод помірної або важкої депресії (F31.3 та F31.4). Мінімальна сума балів при оцінці за 17-бальною шкалою Гамільтона (ШГ) становила не менше 17, а за шкалою Глобального клінічного враження (ШГКВ) – не менше 4 балів. До дослідження включалися пацієнти, які дали письмову поінформовану згоду на участь у ньому. Оцінювалася також якість життя за допомогою короткої шкали якості життя ВООЗ на початку та наприкінці дослідження. Критеріями виключення були період вагітності та лактації у жінок; високий суїцидальний ризик амбулаторних хворих; будь-які клінічно значущі некомпенсовані захворювання нирок, печінки, серцево-судинної, дихальної системи, цереброваскулярні розлади або інші серйозні прогресуючі соматичні захворювання; органічні захворювання ЦНС, будь-який із перерахованих методів лікування у зазначені часові інтервали до початку дослідження: інгібітори МАО (включаючи оборотні) – 2 тижні; електросудомна терапія – 3 місяці; депо-форми нейролептиків – 4 тижні. Для хворих, які приймали будь-які психотропні препарати до початку дослідження, проводився 7-денний період скасування (wash out). У перші два тижні дослідження, включаючи період «скасування», допускалося призначення снодійних препаратів для корекції розладів сну та анксіолітиків (за винятком альпразоламу) при симптомах тривоги, які могли призвести до передчасногопереривання дослідження. Далі ця супутня терапія скасовувалась усім пацієнтам, за винятком тих, хто приймав бензодіазепінові транквілізатори тривалий час до початку дослідження. У дослідженні не використовувалася якась специфічна психотерапія. Пацієнтам надавалися роз'яснення щодо їхнього стану, включаючи очікуваний ефект від застосування препарату. Під час спостереження виразність депресивної симптоматики реєструвалася з використанням Шкали Гамільтона для депресій (17 пунктів) (НАМ-D), Шкали Глобального клінічного враження (CGI) та короткої шкали якості життя ВООЗ. Оцінка стану хворих проводилася безпосередньо до початку прийому препарату (0 день терапії), а потім на 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42 дні лікування. У ці ж дні протягом усього дослідження реєструвалися всі небажані явища (НЯ), що виникають, із зазначенням їх тяжкості, часу виникнення і тривалості. До НЯ належала будь-яка несприятлива (з медичної точки зору) подія, що сталася з хворим, що отримував досліджуваний препарат, або незалежно від його причинного зв'язку з ним. Погіршення стану симптомів, які були у хворого до дослідження, також реєструвалося як несприятливе явище. У дослідження було включено 30 пацієнтів, з них 26 (86,6 %) жінок та 4 (13,4 % чоловіків). Середній вік пацієнтів становив 436 ± 27 року. Тривалість захворювання становила в середньому 13,0±1,9 років, кількість перенесених раніше депресивних епізодів дорівнювала 6,6±1,2. Тривалість цього епізоду депресії в середньому становила 3,6±1,22 місяців. Медикаментозне лікування поточного депресивного епізоду на початок дослідження проводилося 13 (50 %) пацієнтам. Вихідний середній за групою показник сумарного балу за першими 17 пунктами HAM-Dстановив 21,96±2,4. По CGI середній за групою показник тяжкості захворювання становив 4,34±0,48 бала. Венлафаксин (Велаксин) призначався в одноразовій добовій дозі 75 мг на добу з подальшим підвищенням дози до 150 мг на добу на 2 прийоми протягом першого тижня. При недостатній ефективності препарату доза збільшувалася до 225 мг на добу. Збільшення дози проводилось через 3 тижні від початку терапії. Середня добова доза венлафаксину становила 137,5 мг на добу. Завершило дослідження 26 хворих. Один пацієнт вибув у зв'язку з відмовою від продовження дослідження, 2 пацієнти вибули у зв'язку з погіршенням стану в період між 14 і 21 днем терапії, 1 пацієнт вибув у зв'язку з небажаними явищами на 3-й день терапії.
Результати дослідженняПри аналізі даних було отримано такі результати. Загальна ефективність терапії до кінця дослідження з ШГ (відсоток хворих з редукцією сумарного балу не менше ніж на 50%) склала 77% (20 з 26 пацієнтів). Якісна ремісія (≤ 7 балів) до закінчення дослідження встановилася у 61%. За шкалою CGI позитивний ефект (виражене та суттєве покращення) спостерігався у 18 (69 %) пацієнтів. Вже на другому тижні терапії 40% хворих оцінювалися як респондери до терапії, що проводиться, до третього тижня терапії 50% були респондерами, а до 6-го тижня лікування їх кількість перевищила дві третини від загального числа (20 з 27–74,7). %). Значне наростання числа респондерів до 3-го тижня терапії вказує на досить швидкий ефект, який дещо випереджає терміни характерні для більшості антидепресантів. З рис. 1 видно, що приріст числа хворих з позитивним ефектом терапії спостерігався аж до закінчення дослідження, хоча найбільш вираженим він був між 3-м та 5-м тижнями терапії, що дозволяє припуститидосить швидке настання ефекту проти іншими антидепресантами нового покоління, і навіть поширити на венлафаксин рекомендації щодо продовження терапії щонайменше 6 тижнів. Ці дані підтверджуються і аналізом динаміки показників тяжкості депресії CGI. Зміна показника тяжкості захворювання спостерігалася вже на 7 день терапії (р