Клінічне значення та труднощі діагностики латентної HBV інфекції

Д. Т. Абдурахманов, Кафедра терапії та професійних хвороб ММА ім. І. М. Сєченова

Як відомо, при хронічній вірусній інфекції для персистування віруси використовують різні механізми, серед яких найбільш важливими є нецитопатичний спосіб реплікації в клітинах організму господаря та можливість формування латентного стану, що дозволяє вірусу уникати імунного нагляду [5]. В останні роки завдяки досягненням молекулярної біології латентна вірусна інфекція привертає дедалі більшу увагу. Класичним прикладом латентної інфекції є вірус простого герпесу, який, як встановлено, може довго зберігатися в клітинах нервової системи, не експресуючи свої антигени, що робить його недоступним для імунної системи [36]. В даний час можливість формування латентної інфекції встановлена ​​і для вірусу гепатиту В (HBV). Клініко-біологічне значення та механізми формування латентної HBV інфекції, а також труднощі її діагностики вивчаються в даний час досить інтенсивно та є предметом дискусій. У цьому огляді ми спробували уявити сучасний стан цієї проблеми.

До цього часу хронічна HBV інфекція визначалася як наявність у сироватці крові поверхневого антигену HBV (HBsAg) протягом понад 6 місяців. після інфікування, при цьому термін "хронічна інфекція" включає різні варіанти співіснування мікро- і макроорганізмів. При HBV інфекції спектр та вираженість клінічних проявів залежать від взаємовідносин вірусу та імунної системи господаря, варіюючи від безсимптомного носійства вірусу до тяжкого ураження різних органів та систем, насамперед печінки, але при всіх формах хронічної HBV інфекції обов'язковою її умовою була наявність у сироватцікрові HBsAg. Зникнення HBsAg і виникнення антитіл щодо нього розглядалося як ознака звільнення організму від вірусу, тобто. припинення інфекції.

Проте в останні роки встановлено, що у ряду хворих, незважаючи на відсутність HBs-антигенемії та наявність anti-HBs, у тканині печінки та сироватці крові може виявлятися ДНК вірусу (HBVDNA) [6, 30, 31, 39]. При цьому в сироватці або виявляли маркери перенесеної HBV інфекції (антитіла до антигенів вірусу, перш за все "ізольовані" anti-HBc), які, як тепер вважають, можуть бути ознакою хронічної латентної HBV інфекції, або мала відсутність усіх маркерів HBV (серонегативна інфекція) ) [8, 24, 31]. Клініко-морфологічні дослідження більш ранніх років свідчили про ідентичність активності та стадії печінкового процесу у хворих на хронічні захворювання печінки з наявністю "ізольованих" anti-HBc та у хворих з HBs-антигенемією [1]. Відсутність сироваткових маркерів персистування вірусної інфекції (HBsAg та/або HBeAg) при збереженні вірусу в організмі пояснюють двома основними причинами: дуже низькою реплікативною активністю вірусу, внаслідок чого експресія вірусних антигенів значно пригнічена [23]; та наявністю мутацій у геномі вірусу, що ведуть до порушення синтезу вірусних антигенів, а також зміни їх структури, насамперед HBsAg (HBsAg-мутантний штам), що перешкоджає виявленню антигенів у крові доступними тест-системами [9]. Механізми розвитку низькорівневої реплікації HBV залишаються невивченими, хоча відомо, що суперінфекція вірусом гепатиту D та/або С може інгібувати вплив на реплікацію HBV, що призводить до зниження рівня віремії HBV і кліренсу HBeAg, а у випадку з HCV кліренсу не тільки H та HBsAg [2, 21, 32, 34]. Також наголошено, що алкоголь може втручатисямеханізми реплікації вірусу, і в осіб, які зловживають алкоголем, часто єдиним маркером хронічної HBV інфекції є anti-HBc [25]. Аналогічний вплив на HBV характерний, часом, і вірусу імунодефіциту людини (HIV). Так, в одному з досліджень у 43% HIV-інфікованих у крові виявлялися anti-HBc як єдиний маркер супутньої HBV інфекції, при цьому у 90% з них у сироватці визначалася HBVDNA [17].

За відсутності інших факторів велике значення у формуванні низькорівневої реплікації HBV відводять мутаціям у різних ділянках геному вірусу, насамперед у галузі перехреста С та Х генів, відповідальних за реплікацію вірусу [28, 29].

Відомо, що тривала імунносупресивна терапія (хіміотерапія пухлин, лікування аутоімунних захворювань, профілактика реакції відторгнення трансплантату), перш за все застосування глюкокортикостероїдів, може призвести до реактивації латентної HBV інфекції, аж до розвитку фульмінантного гепатиту 2 . У патогенезі реактивації латентної HBV інфекції на фоні імуносупресивної терапії основне значення надають дії глюкокортикостероїдів. Так, відомо, що геном HBV містить глюкокортикоїд-чутливі ділянки, активація яких посилює реплікацію вірусу, продукцію та експресію вірусних антигенів на поверхні гепатоцитів [12,37]. При цьому ураження печінки в ході терапії глюкокортикостероїдами обумовлено прямою цитопатичною дією вірусу - посилений синтез вірусних антигенів, насамперед HBsAg, призводить до їх надмірного накопичення в цитоплазмі клітин печінки, з подальшою дистрофією, некрозом гепатоцитів і розвитком. Як приклад можна навести особливу клінічну форму хронічного гепатиту В- фіброзуючий холестатичний гепатит, що розвивається в осіб, яким після трансплантації печінки тривалий час проводять імунносупресивну терапію глюкокортикостероїдами [4,13]. Ця форма хронічного гепатиту В за своїми клініко-морфологічними ознаками схожа на ураження печінки при дефіциті а l-антитрипсину, що, мабуть, пов'язано з спільністю генезу ураження гепатоцитів: у першому випадку в клітині накопичується HBsAg, у другому а l-антитрисин Поразка печінки можлива і при різкій відміні глюкокортикостероїдів, коли на тлі припинення імуносупресивної дії глюкокортикостероїдів і у відповідь на підвищену експресію вірусних антигенів на поверхні гепатоцитів, насамперед HBcAg, відбувається імуноопосередкований цитоліз. .

"HBsAg-мутантна" інфекція (при якій у крові циркулює структурно-змінений поверхневий антиген) становить серйозну небезпеку для населення. По-перше, вона є потенційним джерелом зараження реципієнтів крові та донорських органів, оскільки у багатьох країнах світу HBsAg є основним та єдиним скринінговим маркером HBV-інфекції. По-друге, "HBsAg-мутантний" штам є серйозною проблемою для програм вакцинації, так як вакцин-індуковані антитіла не забезпечують імунітет від інфікування HBsAg-мутантним штамом ("вакцин-вислизаючий штам"). У таких пацієнтів, незважаючи на наявність у сироватці anti-HBs, інфікування такими штамами може спричинити гепатит В. Даний штам може також призвести до реінфікування печінки в посттрансплантаційному періоді, незважаючи на профілактику специфічних імуноглобуліном (HBIg), який являє полі поверхневого антигену HBV. Внаслідокзміни структури поверхневого антигену у HBsAg-мутантного штаму, антитіла не здатні нейтралізувати вірус та запобігти розвитку інфекції.

Таким чином, аналіз результатів досліджень, присвячених цій проблемі, дозволяє охарактеризувати латентну HBV інфекцію як гепатит В з наявністю показників реплікації вірусу (виявлення HBV DNA у сироватці крові та/або тканини печінки) за відсутності інших серологічних маркерів, що вказують на персистування вірусу негативний результат виявлення HBsAg). Можна виділити два варіанти латентної HBV-інфекції. При першому низький рівень реплікації HBV і, як наслідок, знижений синтез та експресія вірусних антигенів обумовлені впливом низки факторів: адекватної відповіді імунної системи; інгібуючого впливу на HBV інших вірусів /HCV, HDV, HIV/; мутацій у певних ділянках геному вірусу, відповідальних за його реплікативну активність. При другому варіанті реплікація вірусу не пригнічена, HBsAg синтезується та експресується, але не виявляється сучасними комерційними тест-системами внаслідок мутацій, що змінюють структуру його основних детермінант.

В даний час можна вважати встановленими такі факти, що мають значення для клінічної практики:

  • роль HBsAg як єдиного та головного скринінгового маркера хронічної HBV інфекції потребує перегляду;
  • наявність anti-HBs не є абсолютною ознакою звільнення організму від вірусу;
  • хворі з латентною HBV інфекцією можуть бути джерелами вірусу при посттрансфузійному гепатиті та ураженні печінки у реципієнтів донорських органів. Визначення HBsAg у службі переливання крові та в трансплантології як єдиного маркера наявності HBV не гарантує повного виключення випадків гепатиту В уреципієнтів. Доцільно застосування тестів для виявлення anti-HBc та тестування DNA HBV, включаючи сучасні високочутливі варіанти її детекції;
  • латентна HBV інфекція може погіршувати перебіг хронічних дифузних захворювань печінки, спричинених іншими причинами, насамперед алкоголем та HCV інфекцією, та пов'язана з більш поганою відповіддю на противірусну терапію у останніх;
  • тривала імунносупресивна терапія може призвести до активації латентної інфекції з розвитком тяжкого ураження печінки до фульмінантного гепатиту; тому перед початком такої терапії необхідне ретельне вірусологічне обстеження, а при виявленні латентної HBV інфекції необхідний постійний моніторинг рівня віремії (кількісне визначення HBVDNA у сироватці крові) та біохімічних печінкових тестів у ході та після лікування;
  • не виключається онкогенний потенціал латентної HBV-інфекції; при її наявності хворі вимагають тривалого, можливо, довічного спостереження щодо виявлення гепатоцелюлярної карциноми (динамічний УЗД-контроль і визначення рівня альфа-фетопротеїну);
  • у хворих на криптогенний гепатит, які мають латентну HBV інфекцію та ознаки активного ураження печінки (за даними біохімічного та морфологічного досліджень), може обговорюватися застосування противірусної терапії;
  • актуальною проблемою сучасної медичної науки є дослідження щодо удосконалення існуючих вакцин для профілактики вірусного гепатиту В та тест-систем для виявлення HBsAg.

    • Досі залишаються неясними патогенетичні механізми розвитку уражень печінки при латентній HBV інфекції. Як така низька реплікативна активність вірусу може викликати запальні зміни в печінці? Служитьчи виявлення латентної HBV інфекції у хворих з криптогенними захворюваннями печінки доказом її етіологічної ролі, чи вона лише фон, нехай і несприятливий, на якому реалізує свою дію якийсь ще невідомий агент? Крім того, вимагає свого вивчення та можлива тригерна роль латентної HBV інфекції у розвитку аутоімунного гепатиту, при якому можуть виявлятися антитіла до HBV, у тому числі "ізольовані" anti-HBc.

    Враховуючи зростання значення та роль латентної HBV інфекції у розвитку уражень печінки, дуже актуальною стає розробка доступних, відтворюваних та чутливих способів її діагностики. Поява у широкій клінічній практиці діагностичних препаратів, здатних виявляти мутантні форми вірусу гепатиту В та його антигени, сприяло б більш поглибленому вивченню патогенетичних механізмів формування латентної HBV інфекції та її ролі у розвитку хвороб печінки.