Кон’югація ксенобіотиків у печінці
Найбільшим органом, який бере участь у метаболізмі ксенобіотиків, є печінка. Вона становить 2% маси тіла людини 4% від маси тіла тварин. У печінці метаболізують приблизно 2/3 від загальної кількості ксенобіотиків, які потрапляють до організму. Сірчані, глутатіонові та глюкуронідні кон'югати ксенобіотиків з печінки можуть виділятися з жовчю в кишечник, піддаватися там подальшій біотрансформації, реабсорбуватися в кров і знову надходити до печінки. Далі ці сполуки виділяються із сечею або повторно надходять із жовчю в кишечник і виділяються з калом. До такого процесу внутрішньопечінкової циркуляції залучаються ксенобіотики з певною молекулярною масою — для білих щурів, кролів та людини вона становить відповідно 325, 400 та 500.
Крім печінки,мікросомні монооксигеназивиявлені в шкірі, легенях, тонкій кишці, нирках, головному мозку, надниркових залозах, гонадах і плаценті. Саме в цих органах і тканинах зазнає метаболізм ксенобіотиків, що залишилися 1/3 потрапили в організм ззовні. При цьому шкіра, легені та кишечник відіграють особливу роль, оскільки служать першими бар'єрами для токсичних сполук, що проникають в організм шкірним, інгаляційним та пероральним шляхами.
Реакції кон'югаціїскладають другу фазу метаболізму жиророзчинних ксенобіотиків, які в першій фазі гідроксилювалися або отримали інші нуклеофільні групи за допомогою мікросомних монооксигеназ. Хімічні сполуки, які вже мають у своєму складі реакційноздатні групи (ОН, СООН, NH2, SH), відразу вступають у реакції кон'югації без попередніх перетворень за участю оксидаз зі змішаними функціями. У ссавців найбільш поширені такі реакції кон'югації: глюкуронідна, сульфатна, з глутатіоном, з глутаміном, з амінокислотами,метилювання, ацетилювання, глікозидування. При цьому найчастіше і не тільки у ссавців зустрічається кон'югація з глюкуроновою кислотою.
Реакції кон'югації- це реакції біосинтезу, які протікають із споживанням енергії. Другою важливою обставиною цих реакцій є особливість їхньої внутрішньоклітинної локалізації. Значна частина реакцій кон'югації протікає на мембранах ендоплазматичної мережі клітин, безпосередньо в місці утворення під впливом оксидазу зі змішаними функціями високореактивних метаболітів. Це дозволяє звести до мінімуму токсичну дію проміжних продуктів метаболізму ксенобіотиків. Слід зазначити, що реакції кон'югації протікають і інших внутрішньоклітинних структурах, і навіть у цитозоле, що дозволяє пов'язувати токсичні продукти, що у клітині поза эндоплазматической мережі. Багато цікавого та детального матеріалу про роль кон'югації у процесах метаболізму ксенобіотиків та їх токсичності міститься у збірнику.
Не входячи в розгляд механізмів різних видів кон'югації, відзначимо лише, яким типам ксенобіотиків властиві ті чи інші її види. При цьому не забуватимемо, що в результаті кон'югації з ліпофільного ксенобіотика утворюється менш токсична або нетоксична сполука, водорозчинна і тому порівняно легко виділяється з організму. Однак цьому процесу може перешкоджати декон'югації. Крім того, кон'югація – процес дозозалежний; залежно від дози її вигляд може змінюватись. Найбільш поширену кон'югацію з глюкуроновою кислотою в основному здатні вступати чотири групи хімічних сполук.
Першу з них складаютьречовини, що утворюють з глюкуроновою кислотою О-глюкуроніди (феноли, первинні, вторинні та третинніспирти, ароматичні та аліфатичні карбонові кислоти, кетони, гідроксиламіни). Другу групу складають сполуки, що утворюють N-глюкуроніди (карбамати, ариламіни, сульфонаміди). Третя група включає сполуки, що утворюють з глюкуроновою кислотою S-глюкуроніди: арилмеркаптани, дитіокарбонові кислоти. Четверту групу складають речовини, що утворюють С-глюкуроніди: ксенобіотики, що містять піразолідинове угруповання та деякі інші, наприклад фенілбутазон.
У сульфатну кон'югаціювступають феноли, алкоголі, ароматичні аміни гідроксиламіни, ариламіни, деякі стероїди. Еволюційно сульфатна кон'югація є найдавнішим видом кон'югації та найпримітивнішим.
Про її недосконалість говорять деякіфакти, коли продукти, що утворюються, токсичні. У реакції кон'югації з глутатіоном вступає велика кількість найрізноманітніших сполук. Їх поєднує наявність електрофільного центру, здатного реагувати з SH-групою глутатіону. Це епоксиди, ареноксиди, альдегіди, нітрили, прості та складні ароматичні сполуки, нітрофурани, тріазони та багато інших — лише понад сорок типів сполук. Кон'югація з амінокислотами є біохімічним механізмом детоксикації ароматичних сполук, що містять карбоксильні групи, зокрема ароматичні карбонові кислоти, їх похідні, акрилові кислоти та їх похідні, похідні оцтової кислоти, гетероциклічні та поліциклічні карбонові кислоти.
З якою саме амінокислотою відбудетьсякон'югація, залежить від хімічної структури ксенобіотика. Метилювання піддаються ксенобіотики або їх метаболіти, що містять гідроксильні, сульфгідрильні та аміногрупи. До них належать, зокрема, алкілфеноли, метоксифеноли, галогенфеноли, тіоли, первинніта вторинні аміни. Слід зазначити, що в результаті метилювання не завжди змінюється розчинність і токсичність сполуки, що утворюється. Ацетилюванню піддаються ксенобіотики, що містять аміно-, гідрокси- та сульфгідрильні групи (ароматичні та аліфатичні аміни, гідразини, гідразиди, сульфаніламіди).