Лікування артеріальної гіпертонії діуретики
Незважаючи на майже піввікову історію клінічного застосування та появу численних нових класів антигіпертензивних засобів,діуретики впевнено зберігають свої позиції в ієрархії сучасних засобів для тривалого лікування артеріальної гіпертонії(АГ).
Механізм дії діуретиків
Дефект екскреції натрію з нирками розглядається як один із базових механізмів АГ. Нирка на будь-яке підвищення артеріального тиску (АТ) реагує збільшенням екскреції натрію та води для повернення його до нормальних цифр. У осіб з артеріальною гіпертензією крива зміщена у бік вищого АТ, що означає необхідність вищого рівня АТ для ефективного натрійурезу. Якщо функція нирок порушена, то ефективного натрійурезу потрібно дуже значне підвищення АТ.
За визначенням, діуретики є класом препаратів, що збільшують кількість сечі, що виділяється. Але в клінічній практиці важливіше їхвластивість викликати негативний баланс натрію. Є переконливі дані про суттєву роль натрію у становленні та закріпленні АГ. До них відносяться: підвищення вмісту натрію в стінці судин та еритроцитах в осіб з АГ; низька поширеність АГ та відсутність підвищення АТ з віком у популяціях з низьким споживанням солі; вікове підвищення АТ, що корелює із споживанням натрію в інших популяціях; зниження АТ у більшості пацієнтів при обмеженні натрію та тривалому прийомі салуретиків; стійка асоціація між солечутливістю та інсулінорезистентністю; позитивний зв'язок між солечутливістю та частотою серцево-судинних ускладнень [1]. Вищеперелічені дані роблять особливо привабливим, принаймні з теоретичних позицій застосування діуретиківулітніх пацієнтів та пацієнтів з метаболічним варіантом АГ, патогенетичною основою якого є інсулінорезистентність/гіперінсулінемія [2].
Препарати та дози
Для лікування АГ застосовуються такі групи діуретиків (табл. 1):тіазидні, тіазидоподібні(індапамід, хлорталідон, ксипамід),петлеві та калійзберігаючі діуретики(антагоністи альдостерону та інгібітори тубулярної секреції калію).
Спочатку тіазидні діуретики були впроваджені в клінічну практику для усунення набряків, пов'язаних із серцевою та нирковою недостатністю. Так як у цих ситуаціях дозозалежний ефект був виразним та клінічно значущим, це призвело до використання препарату та для лікування артеріальної гіпертензії у таких же високих дозах. Однак у ході подальших досліджень в осіб з артеріальною гіпертензією було встановлено, що використання доз більше 25 мг не призводить до подальшого зниження артеріального тиску, а лише збільшує кількість побічних ефектів. Результати клінічних досліджень у літніх осібSHEP, STOP-HYPERTENSION, MRCпродемонстрували ефективність ще нижчих доз як для зниження АТ, так і для зниження частоти серцево-судинних ускладнень та смертності. Основні фармакокінетичні параметри діуретиків представлені у табл. 1. Фармакологічна дія тіазидів залежить від функціонування тубулярної секреції, тому при нирковій недостатності їхня ефективність зменшується.Петлеві діуретики застосовуються у випадках зниження ниркової функції.Петлеві діуретики на відміну від тіазидних викликають кальціурію і можуть використовуватися при гіперкальціємії. Остеопротективна дія тіазидних діуретиків доведена при артеріальній гіпертензії в постменопаузі. При виразному зниженні АТ застосування калійзберігаючих діуретиків лімітується, по-перше, їх побічними ефектами.(гінекомастія, гіперкаліємія, порушення функції ЦНС), а по-друге, сучасною можливістю здійснювати набагато ефективнішу блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) інгібіторами АПФ. В даний час спіронолактон рідко використовується при лікуванні артеріальної гіпертензії.
Таким чином,клас діуретиків є неодноріднимз точки зору наступних найважливіших параметрів:
• місце та тривалість дії;
• вираженість діуретичного ефекту (петлеві тіазиди індапамід);
• ефективність при нирковій недостатності (петлеві індапамід тіазиди);
• ефективність зниження артеріального тиску (індапамід-тіазиди-петлеві);
• метаболічні ефекти (тіазиди>петлеві>індапамід);
• гемодинамічні та гормональні регуляторні механізми.
Результати клінічного застосування
Діуретики, як наголошено в нових методичних рекомендаціях ВООЗ/МОАГ (1999), є одним із найбільш цінних класів антигіпертензивних засобів. У нещодавно проведеному дослідженніTOMHSпредставники всіх класів антигіпертензивних засобів (ацебутолол, доксазозин, амлодипін та еналаприл) показали практично однаковий за вираженістю гіпотензивний ефект незалежно від особливостей фармакологічної дії.На фоні застосування діуретиків АТ знижується поступово(за винятком фуросеміду в невідкладних ситуаціях),повний ефект розвивається через 2–4 тижніврегулярного прийому і в більшості випадків одноразове використання незалежно від їжі забезпечує тривалий антигіпертензивний ефект. Препарати цієї групи можуть призначатися широкому колу хворих на артеріальну гіпертензію, проте вони найбільш ефективні у літньому віці [3–5], особливо при ізольованому підвищенні систолічного артеріального тиску інаявності серцевої недостатності [6, 7].
Безумовними перевагами діуретиків є тривалий досвід їх застосування та доведене, за результатами численних досліджень, зниження серцево-судинних ускладнень та поліпшення прогнозу у хворих на АГ , лікованих цими препаратами. Вони входять як практично обов'язковий компонент в комбіновану терапію АГ. Впровадження у клінічну практику низьких доз діуретиків значно покращило переносимість цього класу.
В останні роки стали накопичуватися дані про органопротективні ефекти діуретиків, серед яких найбільшу увагу привертає значне зменшення гіпертрофії лівого шлуночка на тлі гіпотіазиду та індапаміду (TOMHS, LIVE). Ці обставини поряд із низькою вартістю діуретиків зберігають за ними перші позиції при виборі антигіпертензивного препарату.
Протипоказання та побічні ефекти
Правильний режим дозування діуретиків значною мірою зменшив кількість станів та захворювань, за яких вони протипоказані. Зокрема, в національних (США) рекомендаціях з лікування АГ [5] зазначається, що діуретики можуть мати несприятливі ефекти лише при подагрі, а як можливе протипоказання до їх застосування – сексуально активні чоловіки та наявність дисліпідемії (табл. 2).Типові побічні ефекти діуретиківнаступні: головний біль, стомлюваність, слабкість, запаморочення, нудота, гіпокаліємія, гіпонатріємія, депресія, зниження лібідо. У літературі, найчастіше як небажаний ефект, вказується несприятлива метаболічна дія. Зміна поглядів на природу АГ як на захворювання, що характеризується комплексом гемодинамічних та метаболічних розладів, підвищило вимоги до метаболічних ефектів.гіпотензивних препаратів [6, 7].Метаболічну нейтральністьпоряд з органопротективними властивостями виразновиявляє сульфонамідний діуретик індапамід.
Описано підвищення резистентності до інсуліну та рівня загального холестерину при застосуванні тіазидних діуретиків у високих дозах. Однак ці порушення зникають у більшості пацієнтів протягом першого року, а при терапії малими дозами гіпотіазиду (12,5 мг на добу) або індапаміду 2,5 мг на добу практично відсутні. Більше того, саме щодо діуретиків встановлено, що вони не підвищують, а чітко зменшують серцево-судинні ускладнення. У довгострокових великомасштабних спостереженнях, таких як SHEP і HDFP [8], із застосуванням діуретиків у пацієнтів з гіперліпідемією відзначено такий самий сприятливий вплив на показники серцево-судинної захворюваності та летальності, як і у осіб з нормальним ліпідним спектром. За даними цих досліджень, слід зазначити, що у хворих на цукровий діабет більшою мірою відбулося зниження серцево-судинної захворюваності та летальності порівняно з групою без діабету [9]. Дані про підвищення ризику розвитку цукрового діабету на фоні застосування діуретиків, як і b-адреноблокаторів, отримані в ретроспективних дослідженнях.
Повторний аналіз частоти летальних наслідків у дослідженніMRFIT[10] не підтвердив попередніх даних про підвищення ризику раптової смерті при застосуванні діуретиків у осіб з початково зміненою ЕКГ. Більше того, у дослідженнях SHEP та TOMHS відсутність підвищення ектопічної активності міокарда під впливом діуретиків підтверджено при холтерівському моніторуванні ЕКГ.
Гіпокаліємія у осіб, лікованих тіазидними та тіазидоподібними діуретиками, частіше протікає безсимптомно, у ряді випадків відзначаютьсямлявість, стомлюваність, запори, судоми. За відсутності попереднього пошкодження міокарда, порушення його діяльності, у разі гіпокаліємії – рідкісні, але за наявності ішемії міокарда, його гіпертрофії чи недостатності навіть помірна гіпокаліємія може виявитися аритмогенною. У ході лікування тіазидними діуретиками при ризику гіпокаліємії слід контролювати рівень магнію крові, оскільки при його зниженні збільшується чутливість до гіпокаліємії. Проблема гіпокаліємії реально значуща для пацієнтів із цукровим діабетом. Між рівнем інсуліну та калієм існує чіткий зв'язок: гіперкаліємія стимулює секрецію інсуліну, гіпокаліємія інгібує її.
До загальних заходів, що дозволяють зменшити гіпокаліємію та інші електролітні порушення, індуковані діуретиками, належать такі: використання мінімальних доз діуретиків; зменшення споживання натрію до 2,5 мг на добу; збільшення споживання калію; ширше використання діуретиків у комбінованому режимі. Ефективна комбінація препаратів передбачає використання препаратів з різних класів з різним механізмом дії з метою отримання адитивного гіпотензивного ефекту та зменшення небажаних явищ.
Комбінація діуретиків з b-адреноблокаторами характеризується доведеною ефективністю щодо зниження АТ, низькою вартістю, усуненням активації РААС діуретиками та затримки натрію b-адреноблокаторами. Але така комбінація не може бути визнана оптимальною з точки зору можливого впливу на метаболічні процеси.
Ідеальною комбінацією, що впливає на два наріжні камені патофізіології АГ, єкомбінація діуретиків з інгібіторами АПФ. Ланцюг подій такий: зменшення обсягу – активація РААС (можлива причина вислизання гіпотензивного)ефекту при монотерапії діуретиками). Інгібітори АПФ ефективніше, ніж b-адреноблокатори, нейтралізують цей механізм зворотного зв'язку [1]. Калійзберігаючі діуретики слід застосовувати обережно через небезпеку гіперкаліємії.
Відкрита, але скоріше теоретична проблема –поєднання діуретиків з антагоністами кальцію, оскільки гіпотензивна дія останніх реалізується не мало завдяки їх натрійуретичному ефекту.
Надії з вирішенням проблеми кращої переносимості діуретиків пов'язані з новою лікарською формою індапаміду уповільненої дії, яка через рівномірне поступове вивільнення активної речовини покращує характеристики водно-електролітного балансу. Ця форма дозволила зменшити ефективну дозу препарату до мінімального рівня – 1,5 мг.
Необхідно згадати про найбільш поширені помилки, які можуть призвести і призводять до недооцінки клінічної цінності діуретиків: передчасна зміна тактики терапії; призначення діуретиків після або разом з антагоністами кальцію; призначення двох діуретиків із однаковим механізмом дії; призначення тіазидних або калійзберігаючих діуретиків при зниженій функції нирок; призначення тіазидів за низького серцевого викиду; супутня терапія ацетилсаліциловою кислотою, стероїдними гормонами, антиаритміками 1- та 3-го класів, теофіліном або b2-адреноміметиками.Нестероїдні протизапальні препарати зменшують ефективність тіазидних та петлевих діуретиків, оскільки посилюють реабсорбцію натрію у висхідній ділянці петлі Генле. Вони також можуть спровокувати гіперкаліємію, зменшуючи секрецію реніну та альдостерону. Остання обставина особливо важлива при комбінованому використанні з калійзберігаючими діуретиками.
Доцільність застосування діуретиків для тривалого лікування всіх типів та стадій АГ безперечна. Сучасні міжнародні рекомендації наголошують на індивідуальний вибір препаратів (табл. 2). З цієї точки зору застосування діуретиків переважно у літніх пацієнтів, при ізольованій систолічній АГ, серцевій недостатності, ожирінні, високому споживанні солі та необхідності більш дешевої терапії. Більшість гіпотензивних препаратів викликає затримку рідини, тому діуретики посилюють їхній ефект, у зв'язку з чим широко слід використовувати діуретики на другому ступені, коли монотерапія першим препаратом виявляється недостатньо ефективною.
1. Білоусов Ю.Б., Мойсеєв В.С., Лепахін В.К. Клінічна фармакологія та фармакотерапія. (Керівництво для лікарів). М., Універсум Паблішинг, 1997.
2. Kasiske BL, Kalil RSN, Ma JZ та ін. Діяльність антиhypertensive therapy на дитину в пацієнтів з diabetes: A meta-regression analysis. Ann Intern Med 1993; 118: 129-38. M8.
3. MacMachon S, Roggers A. Діяльність blood pressure reducction в old patients: overview of five randomised controlled trials in elderly hypertensives. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 967-78.
4. Mulrow CD, Cornell JA, Herrera CL та ін. Hypertension in the elderly: implications and generalizibility of randomised trials. JAMA 1994; 272: 1932-8.
5. Uemura K, Pisa Z. Trends in cardiovascular disease mortality in industrialised countries since 1950/ World Health Stat 1998; 41: 155-68.
6. Шестий звіт про національний національний комітет з питань захисту життєдіяльності та випробування високої Blood Pressure. Arch of Inter Med 1997; 157: 2413-46.
Помилка у тексті? Виділи її мишкою і натисніть
Чи залишилися реферати, курсові, презентації? Поділися з нами -завантаж їх тут!