Лікування легеневої гіпертензії
Для лікування легеневої гіпертензії застосовують такі групи препаратів та методи терапії.
Антикоагулянти
Малорухливий спосіб життя пацієнта з ЛАГ, висока схильність до тромбоутворення на зміненому ендотелії легеневих судин визначає необхідність проведення антикоагулянтної терапії. Рекомендації стосуються застосування варфарину. Існує дві думки щодо рівня МНО: 2-3 та 1,5-2,5. Можна припускати, що рівень 1,5-2,5, мабуть, є оптимальним. Призначення вар-фарину достовірно знижує ризик тромбоутворення, але підвищує ризик кровотечі, особливо у хворих з портальною гіпертензією, скиданням крові зліва направо, синдромом Ейзенменгера та лікування простагландинами. Оскільки немає розроблених шкал оцінки ризику кровотечі, орієнтовно можна використовувати шкалу HAS-BLED і з обережністю титрувати дозу препарату. Ефективність варфарину не вивчена при різному рівні тиску в ЛА, і не зрозуміло вплив цього лікування легеневої гіпертензії на виживання хворих.
Діуретики при лікуванні легеневої гіпертензії
Цей клас препаратів визнаний експертами як обов'язковий у хворих з ПЗ-недостатністю та розвитком набряків. У хворих з ЛАГ порівняльні дослідження сечогінних різних класів не проводились. Можна припускати, що препарати, що блокують депозицію колагену (торасемід), мають вазодилатаційну дію (індапамід), більш безпечні, ніж фуросемід. Не можна забувати про ранню залучення нирок у патологічний процес у хворих з ЛАГ, що вимагає вибір сечогінного з великим Т1/2.
Інгаляція кисню для лікування легеневої гіпертензії
Цей метод лікування легеневої гіпертензії сприймається пацієнтами як дієвий та високоефективний, проте даних,що підтверджують ефективність цього методу, у контрольованих дослідженнях не отримано. Експерти, тим не менш, вважають, що сатурацію кисню слід підтримувати завжди вище 90%, і це легко можна здійснити низькопоточною оксигенотерапією. У контрольованих дослідженнях оксигенотерапія не впливала на результати захворювання при синдромі Ейзенменгера та при скиданні крові зліва направо, проте це не означає, що від цієї терапії слід відмовитись. Усі дослідники зазначають, що оксигенотерапія покращує якість життя пацієнта.
Позитивні інотропні препарати
Низьку ФВ можна розглядати як основу для приєднання до лікування препаратів із позитивною інотропною дією. Пероральний прийом дигоксину або його внутрішньовенне запровадження дають лише короткочасне поліпшення ситуації. Прийнято вважати, що застосування дигоксину при ПЖ-недостатності ґрунтується на уявленнях лікарів про користь цієї дії, але не має достовірного підтвердження у контрольованих дослідженнях. Винятком із цього є угода експертів щодо застосування дигоксину у хворих з ЛАГ та МА. Дозування та схема призначення дигоксину при ЛАГ ідентична такій при ХСН. Застосування добутаміну для лікування легеневої гіпертензії рекомендовано лише короткими курсами у спеціалізованих відділеннях. Призначення препаратів з позитивним інотропним ефектом дозволяє сподіватися, мабуть, тільки короткостроковий ефект при ЛАГ з ПЖ-недостатностью.
Антагоністи кальцію
У другій третині ХХ століття P. Wood розробив теорію, що пояснює розвиток ЛАД вазоконстрикцією. Сьогодні відомо, що у розвитку клінічної картини ЛГ лише 20% належить вазоконстрикції, а 80% зумовлені ремоделюванням ЛА. Приблизно з того часу в лікування ЛАГ міцно увійшли високі дози АК. Важливовідзначити, що наявна наукова база, що підтверджує їх ефект, отримана в одноцентрових та нерандомізованих дослідженнях, де групою порівняння були пацієнти, які не продемонстрували вазодилатацію в гострому тесті на вазореактивність судин (тобто пацієнти з значно більшою вихідною тяжкістю захворювання). У перших дослідженнях використовували високі дози АК, що закріпилося у клінічному досвіді.
З антагоністо кальцію при лікуванні легеневої гіпертензії традиційно використовують ніфедипін (при вихідній брадикардії та в дозі від 120-240 мг на добу) та дилтіазем (при тахікардії у дозі 240-720 мг на добу). Сучасне уявлення експертів про АК має на увазі безпеку терапії при низьких стартових дозах, наприклад, 30 мг ніфедипіну SR 2 рази на добу та повільне підвищення доз з обов'язковим моніторингом рівня АТ. У цій популяції не вивчені амлодипін та фелодипін, однак є поодинокі роботи, в яких відзначено ефект верапамілу (відомо, що 15-20% хворих на ЛАГ демонструють зниження рівня тиску в ЛА в гострому тесті).
Передбачаючи можливий ефект терапії, слід знати, що лише половина пацієнтів при тривалому лікуванні АК демонструє стабілізацію клінічного стану. Особливу обережність слід виявити при проведенні гострого тесту на вазореактивність у хворих на ВВС. Цей тест при обґрунтованому рішенні щодо його доцільності слід проводити лише у спеціалізованому стаціонарі.
Проте наведені дані не означають, що від терапії АК слід утриматися – навпаки, для ЛАД визначено клас рекомендацій I та рівень доказовості С. Важливо пам'ятати послідовність дій: спочатку проводять гострий тест на вазореактивність, потім за результатами тесту розпочинають лікування. Старт терапії АК без тіста неможливий.
Синтетичнийпростациклін. Аналоги простацикліну
В організмі людини простациклін виробляється ендотеліальними клітинами і викликає вазодилатацію, інгібує агресію тромбоцитів, зменшує напругу зсуву пристінкових шарів крові (тобто знижує в'язкість крові) і має паракринну цитопротекторну дію.
У хворих з ЛАГ відбувається зниження синтезу простациклінсинтетази в ендотеліальних клітинах, що призводить до зниження загальної кількості простацикліну та підвищення легеневого судинного опору. Можна припускати, що використання простацикліну при ЛАГ може заповнити його дефіцит та покращити прогноз пацієнта.
Перші дослідження показали, що тривале внутрішньовенне введення простацикліну знижує рівень легеневого судинного опору нижче, ніж рівень, що досягається в гострому тесті на вазор-активність. Цей факт пояснюється тим, що простациклін уповільнює ремоделювання та облітерацію легеневих судин за рахунок зниження агрегації тромбоцитів. Клінічне застосування простацикліну почалося з синтезу його стабільних аналогів.
Першим препаратом для лікування легеневої гіпертензії став епопростенол, що вводиться внутрішньовенно. Препарат важкий для застосування. В умовах кімнатної температури він стабільний лише 8 год. Препарат необхідно зберігати в упаковці, що охолоджує. Епопростенол став першим препаратом, що покращив виживання у хворих з ЛАГ. Досвід застосування препарату показав, що у пацієнтів, які не продемонстрували поліпшення стану через 3 місяці лікування, прогноз поганий, і їх можна розглядати як кандидатів на трансплантацію легень. Стартова доза препарату – 2-4 нг/кг/хв. Введення препарату супроводжується головним болем, діареєю, почервонінням шкіри. За 4 тижні бажано вийти на рівень 10-15 нг/кг/хв. До препарату швидкорозвивається толерантність, що потребує підвищення доз. Толерантність вдається подолати підвищенням доз до 20-40 нг/кг/хв. При тривалому застосуванні може розвинутись гіпотензія. У багатьох хворих було описано розвиток асциту, що пояснюється підвищенням проникності очеревини. Всі дослідники відзначають зростання ймовірності розвитку сепсису у хворих, які отримують лікування легеневої гіпертензії цим препаратом.
Аналоги простацикліну -трепростініл, берапрост,ілопрост
Трепростиніл - похідне епопростенолу з підвищеною стабільністю, що дозволяє вводити препарат при температурі навколишнього середовища як внутрішньовенно, так і підшкірно. Підшкірне введення вимагає спеціальної помпи та спеціальних катетерів (аналогічні катетери для введення інсуліну). Введення препарату достовірно покращує переносимість фізичних навантажень, 6-хвилинний тест та клінічний стан пацієнтів. Препарат виявився найбільш ефективним у хворих з вихідно тяжким станом. Препарат не призвів до зниження летальності, але з урахуванням можливості переведення пацієнтів із внутрішньовенного введення препарату на легший шлях — підшкірне введення і, отже, покращення якості життя — було рекомендовано для лікування.
Берапрост. Берапрост натрію - перший стабільний аналог простацикліну, що зберігає стабільність при прийомі per os. Препарат досліджувався у кількох контрольованих дослідженнях. В одному дослідженні його призначали 4 рази на добу в найвищій дозі, що переноситься (приблизно 80 мкг), що призвело до достовірного збільшення толерантності до фізичних навантажень через 3 міс лікування. В іншому дослідженні, яке тривало 12 місяців, було доведено поліпшення клінічного стану через 6 місяців лікування, але при цьому не було поліпшення гемодинамічних показників, що призвело доухвалення рішення про припинення досліджень цього препарату в Європі.
Ілопрост. Стабільний аналог простацикліну, що існує в трьох формах - внутрішньовенної, пероральної та інгаляційної. Для терапевта інгаляційна форма найбільш перспективна, тому що теоретично можна припускати локальний вплив на мікроциркуляцію легень через мембрани альвеол, що можна здійснити при діаметрі частинок 3-5 мкм. Одна інгаляція илопросту призводить до 1-годинного зниження тиску в ЛА на 10-20%, що потребує частих інгаляцій препарату до 12 разів на добу для отримання постійного гемодинамічного ефекту. Для доставки препарату до альвеол використовують небулайзери. Ліки при лікуванні легеневої гіпертензії ефективно знижує легеневий судинний опір (інгальована разова доза - 2,5-5 мкг) і підвищує переносимість фізичних навантажень тільки у хворих з ЛАГ, але не впливає на ці показники у хворих після ТЕЛА. Застосування препарату рекомендовано у хворих на ЛАГ. Внутрішньовенний илопрост також ефективний, як і епопростенол, але з урахуванням його стабільності більш простий у використанні.
Антагоністи рецепторів ендотеліну-1 (АЕР)
Ендотеліальні клітини виробляють пептид ЕТ-1, що викликає потужний вазоконстрикторний ефект та проліферацію гладких клітин. Пептид ЕТ-1 зв'язується з двома типами рецепторів – ЕТА та ЕТВ. ЕТА знаходяться на гладком'язових клітинах, а ЕТВ як на гладких клітинах, так і на ендотеліальних клітинах. Активація системи ЕТ-1 доведена за всіх форм підвищення тиску в ЛА. Пригнічення надмірної активності цієї системи з клінічної точки зору — перспективний напрямок лікування ЛАГ. Пригнічувати активність ЕТ-1 можна, блокуючи рецептори ЕТ або ЕТв + ЕТ.
Сітаксентан - селективний пероральний антагоніст ЕТа-рецепторів,досліджено лише у 178 пацієнтів з ЛАГ II-IV ФК незалежно від етіології ЛАГ. При лікуванні легеневої гіпертензії вивчали дози препарату 100 мг та 300 мг 1 раз на добу. Великі дози призводили до зростання АЛТ і збільшували МНО, що призводило до поліпшення переносимості фізичних навантажень, і знижували рівень легеневого судинного опору. Препарат нині вивчають і застосовують у клінічної практиці.
Амбризентан - також селективний пероральний антагоніст ЕТа-рецепторів. В даний час препарат для лікування легеневої гіпертензії вивчають та застосовують лише у клінічних дослідженнях.
Інгібітори фосфодіестерази-5
Сілденафіл - пероральний інгібітор (селективний) циклічного гуанозин-3-5-монофосфату (цГМФ) ФДЕ 5 типу. Прийом препарату при лікуванні легеневої гіпертензії призводить до зростання внутрішньоклітинної концентрації цГМФ, що реалізується у релаксуючому впливі на клітини гладком'язових судин. Відомо, що ФДЕ 5 типу локалізується переважно у судинах малого кола кровообігу; у разі розвитку ЛГ підвищується експресія гена ФДЕ-5. Ці дані дозволяють припускати, що силденафіл має переважну дію на судини малого кола кровообігу. Накопичені дані дозволяють стверджувати, що препарат є високоактивним при фіброзі легень. У середній дозі 25-75 мг 3 рази на добу препарат збільшує толерантність до фізичних навантажень та знижує легеневий судинний опір. У контрольованих дослідженнях було встановлено, що до 3 місяців лікування силденафіл призводить до збільшення дистанції 6-хвилинного тесту на 45 м, а тиск у ЛА знижується на 3-5 мм рт.ст.
Комбіноване лікування легеневої гіпертензії
Комбінована терапія легеневої гіпертензії передбачає одночасну дію на кількапатофізіологічних механізмів розвитку ЛАД
Комбіновану терапію здійснюють призначенням двох або трьох варіантів (типів) лікування легеневої гіпертензії одночасно. Комбінована терапія має розглядатися як стратегія вибору за неефективності існуючого лікування. З іншого боку, будь-яке лікування легеневої гіпертензії спочатку комбінована, оскільки всі хворі орієнтовані на обов'язкове виконання загальних заходів та отримують хоча б один препарат. На сьогоднішній день доступні результати одного рандомізованого контрольованого дослідження щодо оцінки ефективності комбінації простагландину (епопростенол) та блокатора (неселективного) рецепторів ендотеліну (бозентан). Ця комбінація у дослідженні BREATHE-2 продемонструвала тенденцію до більших змін у легеневій гемодинаміці, ніж простагландин + плацебо, при цьому комбінація препаратів при лікуванні легеневої гіпертензії призвела до достовірного зростання кількості побічних реакцій. Експерти вважають, що найбільш перспективна комбінація простагландину та інгібітора ФДЕ 5 типу. Ці припущення засновані на даних неконтрольованих досліджень, в яких до терапії простагландином, що не призвела до стабілізації стану, додавали інгібітор типу ФДЕ 5 і домагалися збільшення толерантності до фізичних навантажень.