Метилксантини
З групи метилксатинів застосовуються теофілін, теобромін, еуфілін.
Еуфшишн - це з'єднання теофіліну (80%) та етилендіаміну (20%), що застосовується для кращого розчинення теофіліну. Головна складова частина еуфіліну - теофілін.
Механізм дії теофіліну:
• інгібує фосфодіестеразу, внаслідок чого зменшується руйнування та відбувається накопичення цАМФ у гладкій мускулатурі бронхів. Це сприяє транспорту іонів Са++ з міофібрил у сарко-плазматичний ретикулум, а отже, затримується реакція взаємодії актину та міозину та бронх розслабляється;
• пригнічує транспортування іонів кальцію через повільні канали клітинних мембран;
• гальмує дегрануляцію опасистих клітин та виділення медіаторів запалення;
• блокує аденозинові пуринові рецептори бронхів, при цьому усувається бронхосуживаюча дія аденозину та гальмує на вивільнення норадреналіну з пресинаптичних закінчень симпатичних нервів;
• покращує нирковий кровотік та посилює діурез, збільшує силу та частоту скорочень серця, знижує тиск у малому колі кровообігу, покращує функцію дихальних м'язів та діафрагми.
Теофілін розглядається як препарат для усунення бронхіальної астми (еуфілін) і як засіб базисної терапії.
Еуфілін випускається в ампулах по 10 мл 2.4% розчину. Внутрішньовенне введення в 10-20 мл ізотонічного розчину хлориду натрію повинно проводитися дуже повільно (протягом 5 хв). При швидкому введенні можливі падіння артеріального тиску, запаморочення, нудота, шум у вухах, серцебиття, почервоніння обличчя, жар.
Введений внутрішньовенно еуфілін діє близько 4 год, у курців дія препарату слабкіша і менш тривала (близько 3 год). Внутрішньовенне краплиннеВведення препарату подовжує дію його до 6-8 годин і значно рідше викликає описані вище побічні реакції. Внутрішньовенно крапельно вводиться 10 мл 2.4% розчину 300 мл ізотонічного розчину натрію хлориду.
Значно рідше для усунення нападу бронхіальної астми використовується внутрішньом'язове введення 1 мл 24% розчину еуфіліну, що купує ефект його значно слабше.
При хронічній бронхіальній обструкції застосовують пероральні форми еуфіліну.
Всередину приймають еуфілін, що випускається в таблетках по 0,15 г, його призначають після їди. Однак при прийомі таблеток можливі явища подразнення шлунка, поява нудоти, болю в надчеревній ділянці.
Для зменшення цих явищ можна рекомендувати прийом еуфіліну в капсулах, що оочетане застосування еуфіліну та ефедрину посилює бронхолітичний ефект обох препаратів.
Можна приготувати порошок та застосовувати в капсулах 3 рази на день:
ефедрин -0.025 г папаверин - 0.02 г
Еуфілін при прийомі внутрішньо краще всмоктується у вигляді спиртових розчинів.
Можна рекомендувати такі прописи:
спирту етилового 70% - 60 мл
дистильованої води до - 300 мл
Приймати по 1-2 столові ложки 3-4 рази на день.
калію йодиду – 4 г
спирту етилового 50% - 60 мл
дистильованої води до 300 мл
Приймати по 1-2 столові ложки 3-4 десь у день їжі.
Для лікування хронічної бронхіальної обструкції та профілактики нічних нападів астми широко застосовується еуфілін у свічках:
еуфіліну - 0.36 г олії какао - 2 г
Еуфілін у свічках діє близько 8-10 год. Вводиться 1 свічка в задній прохід на ніч (бажано вводити після мимовільного спорожнення кишечника або після попередньої очисної клізми).Можливе повторне введення вранці.
Можна скористатися свічками дипрофштину по 0.5 г. Це 7-(2,3-діоксипропіл)-теофілін, який за фармакологічними властивостями близький до еуфіліну.
Теофшлін – застосовується для лікування хронічної бронхіальної обструкції. Випускається як порошків (приймається по 0.1- 0.2 р 3 десь у день), у свічках по 0.2 р (вводиться у пряму кишку проти ночі для профілактики нічних нападів астми). Можна рекомендувати пропис Б. Е. Вотчала:
натрію барбіталу - 3 г
спирту етилового 50% - 60мл
дистильованої води – до 300 мл
Приймати по 1-2 столові ложки 3 десь у день.
Препарати пролонгованих теофілінів
До основних недоліків звичайного теофіліну відносять невелику широту терапевтичної дії (10-20 мкг/мл), коливання рівня препарату в крові між прийомами, швидку елімінацію з організму, необхідність вживання всередину 4 рази на добу.
У 70-х роках з'явилися препарати теофіліну пролонгованої дії.
Переваги пролонгованих препаратів такі:
• скорочення кратності прийомів;
• збільшення точності дозування;
• більш стабільну терапевтичну дію;
• запобігання нападам бронхіальної астми у відповідь на фізичне навантаження;
• профілактика нічних та ранкових нападів ядухи.
Пролонговані препарати теофіліну поділяються на 2 групи (табл. 16): препарати I покоління (діють 12 год і призначаються 2 рази на добу) та препарати II покоління (діють 24 год і призначаються 1 раз на добу).
Лікування теофіліном продовженої дії доцільно проводити під контролем концентрації препарату в крові. Теофілін має невелику широту терапевтичної дії.
Мінімальна терапевтичнаконцентрація теофіліну у крові становить 8-10 мкг/мл, концентрація понад 22 мкг/мл вважається токсичною.
Більшість препаратів теофіліну продовженої дії мають період напіввиведення 11-12 год, терапевтична концентрація у крові досягається через 3-5 періодів напіввиведення, тобто. через 36-50 год або на 3 добу від початку лікування. Оцінювати ефект та проводити корекцію дози теофіліну слід не раніше, ніж на 3 добу від початку лікування.
На метаболізм та виведення теофіліну з організму впливають різні фактори (табл. 17).
У легких випадках інтоксикація теофіліном проявляється нудотою, блюванням, тахікардією, у тяжчих – шлуночковими аритміями, артеріальною гіпотензією, гіпоглікемією. Найбільш грізне ускладнення передозування теофіліну – судоми (внаслідок блокади центральних рецепторів аденозину).
При інтоксикації теофіліном промивають шлунок, призначають активоване вугілля, симптоматичні засоби (протиаритмічні, протисудомні, препарати калію), у тяжких випадках проводять гемосорбцію.
У табл. 18 представлено вплив лікарських препаратів на концентрацію теофіліну у крові.
Куріння сприяє виведенню теофіліну з організму. У курців максимальна концентрація продовжених теофілінів майже вдвічі нижча, ніж у некурців.
Фармакокінетика теофілінів характеризується циркадними ритмами. При прийомі внутрішньо ранкової дози теофіліну швидкість всмоктування вища, ніж вечірня. При дворазовому прийомі пролонгованих препаратів пік денної концентрації посідає 10 год ранку, нічний - на 2 год ночі.
У нашій країні з продовжених препаратів теофіліну найчастіше застосовують теопек, теобцолонг.
Теопек - таблетки теофіліну пролонгованої дії, що містять по 0.3 гтеофіліну у поєднанні з композиційним полімерним носієм, що забезпечує дозоване вивільнення теофіліну в шлунково-кишковому тракті. Після прийому теопіку максимальна концентрація теофіліну в крові спостерігається через 6 год.
Вивільнення теофіліну з таблеток теопека відбувається лише запивання їх водою у кількості щонайменше 250 мл. При цьому створюється більш висока концентрація теофіліну у крові.
Таблетку можна ділити навпіл, але не можна подрібнювати.
Згідно з інструкцією, у перші 1-2 дні препарат призначають по 0.15 г (А таблетки) 2 рази на день, у подальшому разову дозу збільшують до 0.3 г 2 рази на день (вранці та ввечері).
• разовий прийом дози 0.3 г не викликає змін у стані хворих; при курсовому лікуванні теопеком ефект відзначався на 3-5 день;
• при відсутності ефекту збільшення дози до 400, 450, максимально до 500 мг теопека на прийом призводить до достовірного бронхолітичного ефекту. Оптимальна концентрація теофіліну в крові створюється при прийомі 2 рази на день;
• препарат достовірно знижує тиск у легеневій артерії. Ю.Б.Білоусов (1993) наводить такі рекомендації з лікування теопеком:
• лікування доцільно розпочинати з одноразової мінімальної дози;
• одноразову мінімальну дозу поступово збільшують через 3-7 днів на 50-150 мг залежно від клінічного ефекту та концентрації теофіліну в крові;
• препарат застосовують 2 рази на добу;
• при частих нічних нападах ядухи 2/3 добової дози призначають увечері, 1/3 – вранці;
• застосування препарату на ніч у подвійній дозі призводить до збільшення концентрації теофіліну у сироватці крові вище за норму;
• у хворих з нічними нападами задухи найбільш раціонально одноразове застосування препарату на ніч удоза 300-450 мг;
• за відсутності суворої залежності виникнення нападів ядухи від часу доби призначають по 300 мг вранці та ввечері.
Теотард 1 ретард-капсула містить 200, 350 або 500 мг безводного теофіліну. Після вживання всмоктується 100%. Протягом перших 3 днів препарат приймають по 1 капсулі 2 рази на день (дітям призначається 200 мг, дорослим – 350 мг, за необхідності можна збільшити дозу до 500 мг).
Теобіолонг таблетки пролонгованої дії, що містять 0.1 теофіліну в поєднанні з біорозчинним полімером. Призначають внутрішньо після їди (не подрібнюючи і не розчиняючи у воді). Лікування починають з дози 0.1 г двічі на день з інтервалом 12 год. Через 2-3 дні за відсутності побічних ефектів дозу збільшують: призначають по 0.2-0.3 г 2-3 рази на день залежно від терапевтичної ефективності та переносимості.
Разова доза має перевищувати 0.3 р , добова -- 0.6 р .
Збільшення разової дози вище 0.3, а добової вище 0.6 г допустимо лише в поодиноких випадках, під строгим лікарським контролем та під контролем концентрації теофіліну в крові, яка не повинна перевищувати 20 мкг/мл.
У порівнянні з теопеком препарат діє більш тривало і частіше викликає серцебиття і головний біль.
За кордоном різні пролонговані препарати теофіліну випускаються у вигляді таблеток або капсул з гранулами під назвою "Теодур", "Теотард", "Дурофілін-ретард", "Ретафіл" та ін.
Вміст теофіліну у таблетках та капсулах становить від 0.1 до 0.5 г.
Ретафіл - випускається в таблетках по 0.2 та 0.3 г. На першому тижні лікування добова доза становить 300 мг. Потім дозу збільшують до 600 мг. Препарат приймають 2 рази на день – вранці та ввечері.