Метотрексат та його вплив на печінку
Про гепатотоксичність метотрексату стало відомо невдовзі після його введення у 1950-х роках для лікування гострого лейкозу у дітей; про розвиток вираженого фіброзу та цирозу печінки повідомляли у 25% випадків. В даний час для лікування ревматоїдного артриту, псоріазу та інших аутоімунних захворювань, включаючи запальні захворювання кишок, використовують низькі дози метотрексату. Токсична дія на печінку при такому режимі набагато менша; хоча можуть розвиватися ультраструктурні зміни, клінічно виражене ураження печінки нині виникає рідко, якщо взагалі виникає.
Перед початком терапії слід ретельно вивчити стан хворого та фактори ризику неалкогольного стеатогепатиту. Найважливішими з цих факторів ризику є вживання алкоголю, захворювання печінки, загальна доза препарату, що поступово наростає. У ранніх дослідженнях загальна доза метотрексату 3 г у 20% випадків викликала гістологічні зміни, але лише у 3% випадків розвивався виражений фіброз.
У метааналізі 15 досліджень показано, що у хворих, які вживають помірну чи значну кількість алкоголю, розвиток виражених гістологічних змін був вірогіднішим, гістологічні зміни прогресували у 73%. Хворі на псоріаз більш ніж хворі на ревматоїдний артрит схильні до появи виражених змін і прогресування цих гістологічних змін. Нарешті, примітно, що попередні зміни у показниках печінкових проб були відзначені у 25-50% хворих на псоріаз та ревматоїдний артрит.
Клінічні ознаки талабораторні дані
Через 1-2 доби після початку прийому метотрексату незначно збільшується активність активності.АЛТ. Ці зміни слабко пов'язані з розвитком фіброзу печінки, їх можна оцінити лише за її біопсії. Клінічні ознаки ураження печінки відсутні або до появи ускладнень портальної гіпертензії та печінкової недостатності вони неспецифічні. На сучасному етапі ці випадки виникають рідко, можуть бути виявлені гепатоспленомегалія, асцит, зниження м'язової маси, тромбоцитопенія та гіпоальбумінемія, дуже рідко розвивається жовтяниця, гіпербілірубінемія та порушення коагуляції.
Гістологічне дослідження
Профілактика фіброзу, спричиненого метотрексатом
Біопсія печінки на початок терапії необов'язкова. Рання біопсія печінки при лікуванні у хворих з факторами ризику ураження печінки Рекомендована хворим, які раніше вживали велику кількість алкоголю, з вихідною високою активністю ACT, хронічним гепатитом В або С.
При значних порушеннях, що зберігаються, слід відмінити метотрексат на 1-2 тижні і повторити проби. Якщо порушення зберігаються, виконайте біопсію печінки.
Під час лікування за відсутності факторів ризику ураження печінки та нормальних фізичних та лабораторних показниках біопсію печінки рекомендують проводити після досягнення кумулятивної дози 1,5 г. Якщо результати біопсії печінки нормальні, повторити після наступної кумулятивної дози 1-1,5 г. якщо активність АЛТ в 5-9 разів за 12 міс. перевищила верхню межу норми або знижується концентрація альбуміну у сироватці при контрольованому ревматоїдному артриті. Також запропонували переглянути граничну дозу метотрексату, після прийому якої потрібно провести біопсію печінки. У британському проспективному дослідженні виражений фіброз печінки було виявлено у 2,6 та 8.2% хворих з псоріазом, які отримали сумарну дозу метотрексату 4 та 5 г.відповідно. З урахуванням цих даних рекомендували робити біопсію печінки після отримання 5 г метотрексату. Для інших захворювань, крім псоріазу та ревматоїдного артриту, значення біопсії печінки для визначення гепатотоксичності метотрексату не оцінювали.
В одному із досліджень 32 хворих с. Запальними захворюваннями кишківника отримували тривалу терапію метотрексатом, спостерігали незначні гістологічні зміни, виражений фіброз печінки виникав рідко. Подібні зміни розвиваються і при лікуванні метотрексатом саркоїдозу; реакції печінки на препарат характерні, але важко диференціювати токсичну дію препарату від змін, спричинених саркоїдозом.
Запропоновано неінвазивні методи оцінки фіброзу печінки при лікуванні метотрексатом, але вони ще не отримали остаточного схвалення. Пропонують визначати концентрацію сироваткового пептиду проколагену III та проводити динамічну сцинтиграфію печінки. Були сумніви щодо надійності визначення концентрації пептиду проколагену III у деяких хворих. Для оцінки динамічного процесу, такого як фіброгенез, потрібні повторні дослідження. При динамічній сцинтиграфії печінки можна оцінити внесок портального кровотоку в кровопостачання печінки. Цей метод заснований на тому, що портальний кровотік чутливий до структурних змін; якщо портальний кровотік перевищує 52%, ймовірність нормальної картини гістологічної печінки становить 95%.