Нейтрофіли. Еластаза. Катепсин G. Активатор плазміногену (АР).

або мікрофаги, як і всі формені елементи крові, дозрівають у кістковому мозку. Цей процес триває близько 10 днів. Дозрілі нейтрофіли затримуються в кістковому мозку на 3-5 днів, складаючи кістковомозковий резерв гранулоцитів.

Нейтрофіли - найчисельніша популяція лейкоцитів. У дорослої людини щодня обмінюється приблизно 1,6'109 нейтрофілів, завдяки чому кількість мікрофагів зберігається на постійному рівні. З цих цифр можна уявити, який величезний кістковомозковий резерв попередників нейтрофілів є в організмі людини. Нейтрофіли постійно мігрують із судинного русла. На відміну від лімфоцитів, вони не повертаються назад, піддаючись елімінації з секретами слизових оболонок (особливо в ротовій порожнині), або протягом 2-6 днів гинуть у тканинах. У нормі відмирання нейтрофілів відбувається непомітно. За образним висловом R. William, нейтрофіли поводяться як досвідчені злочинці, не залишаючи слідів.

Нейтрофіли є високодиференційованими клітинами, не здатними до подальшої проліферації. Вони містять найбагатший набір біологічно активних субстанцій, у тому числі здатних вбивати бактерії, віруси та ракові клітини. Нейтрофіли рухливі, легко проникають у екстравазальний простір тканини, високоактивні. При стимуляції нейтрофіли швидко реалізують свій цитолітичний матеріал по відношенню до вірусінфікованих клітин і можуть запускати генетичні програми апоптозу (запрограмованої загибелі). Нейтрофіли перебувають у тісній взаємодії з імунною системою, особливо з мононуклеарами, які є не тільки фагоцитами, а й антиген-презентируючими клітинами (клітинами, що представляють лімфоцитам антиген). Нарешті, нейтрофіли володіють здатністю вищеплювати клітинні елементи з багатошарових культур клітин абоклітинних конгломератів, які нерідко утворюються при злоякісних новоутвореннях та деяких вірусних інфекціях.

Нейтрофіли здійснюють цитотоксичний ефект (кілінг) щодо окремих чужорідних клітин. Ця захисна реакція здійснюється у присутності імуноглобулінів класу G (див. 3.11.3). Нейтрофіл підходить до клітини-мішені та вбиває її на відстані за допомогою активних форм кисню, що ушкоджують мембрану.

Нейтрофілам не тільки властивий фагоцитоз. Вони синтезують і секретують прозапальні цитокіни -TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, інтерферонa (Ifa),гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-СSF), фактор,активуючий тромбоцити (PAF), фактор росту фібробластів, за допомогою яких залучаються до боротьби нові ешелони клітин, які у вогнище ушкодження. Ці клітини виділяють біологічно активні сполуки, що стимулюють ріст клітин та сприяють загоєнню ран. До таких сполук відноситься порівняно недавно відкритий цитокін -лейкоцитарний фактор росту, який стимулює поділ клітин сполучної тканини. У відповідь на подразники нейтрофіли активуються, проникають у пошкоджені тканини, дегранулюють, вивільняють протеолітичні та ліполітичні ферменти, що мають бактерицидну активність. Крім того, вони генерують токсичні похідні кисню.

Маючи фагоцитарну функцію, нейтрофіли поглинають не лише бактерії, а й продукти ушкодження тканин. У складі нейтрофілів містяться ферменти, що руйнують бактерії. Нейтрофіли здатні адсорбувати антитіла та переносити їх до вогнища запалення.

У нейтрофілах містяться такі протеази:

Еластаза

– серинова протеаза азурофільних гранул, що характеризуєтьсяширокою специфічністю по відношенню до білкових субстратів. Вона гідролізує еластин, протеоглікани, гемоглобін, фібриноген, а також неспіральні ланцюги колагену, розщеплюючи поперечні зв'язки між ними.

Еластаза нейтрофілів бере участь у ряді процесів, пов'язаних із запаленням пошкоджених тканин. Вона не тільки розщеплює структурні елементи сполучної тканини, а й сприяє інфільтрації лейкоцитами вогнища запалення, а також накопиченню цих клітин у мікросудинах. При активації нейтрофілів еластазу розщеплює молекулисіалофоріну (СD43), які забезпечують бар'єрну функцію клітинних мембран. Зниження концентрації сіалофорину в мембранах призводить до скупчення та адгезії клітин.

З активністю еластази частково пов'язана антимікробна функція нейтрофілів. У присутності еластази відбувається відщеплення від молекули кателіцидину - особливого білка, що звільняється зі специфічних гранул нейтрофілів при їх дегрануляції, - С-кінцевої ділянки, що має бактерицидну активність.

Еластаза призводить до пригнічення в ендотеліоцитах синтезу простацикліну, сприяє адгезії та агрегації тромбоцитів та посиленню синтезу PAF, стимулює утворення інгібітору активатора плазміногену, збільшує експресію Р-селектину, що забезпечує адгезію нейтрофілів до ендотеліальних клітин.

КатепсинG

є нейтральною сериновою протеїназою азурофільних гранул нейтрофілів, близькою за своїми властивостями до хімотрипсину. Цей фермент здатний руйнувати гемоглобін, фібриноген, колаген, казеїн, еластин, протеоглікани та інші білки. Катепсин G стимулює утворення ангіотензину ІІ, одночасно інактивуючи брадикінін. З іншого боку цей фермент може руйнувати білки, що мають хемотаксичну дію нанейтрофіли.

Під впливом катепсину G одноланцюжкова форма урокіназного активатора плазміногену перетворюється на дволанцюжкову, що має виражену активність по відношенню до плазміногену.

При патологічних станах, що супроводжуються мобілізацією нейтрофілів, звільнений катепсин G здатний стимулювати тромбоцити, що призводить до збільшення концентрації внутрішньоклітинного Са 2+ і тим самим посилювати їх агрегацію. Під його впливом на мембрані кров'яних пластин експресується рецептор фібриногену.

Активатор плазміногену (АР)

– серинова протеїназа специфічних гранул нейтрофілів. У нейтрофілах міститься АР тканинного та урокіназного типів. Очевидно, ці ферменти грають істотну роль фібринолізі при фізіологічних і патологічних станах.

Крім перелічених ферментів, у складі нейтрофілів знаходяться й інші протеїнази:протеїназа 3 – серинова протеїназа, що бере участь у деструкції фагоцитованих мікроорганізмів і разом з еластазою відіграє важливу роль у деградації тканин при запаленні,колагеназа, желатину> та інші. У нейтрофільних гранулоцитах єцистеїнові протеїнази. До них відноситься Са 2+ -залежні ковпаїни, необхідні для активації нейтрофілів, так як вони беруть участь у передачі сигналів від мембрани до внутрішньоклітинних ефекторів.

Слід зазначити, що в нейтрофілах також міститься набір ферментів, що сприяють перешкоджанню перекисного окислення ліпідів.

Нарешті, нейтрофіли є джерелом надзвичайно активних сполук, що утворюються з арахідонової кислоти при впливі ліпооксигенази і отримали назвулейкотрієни. Ці сполуки здатні втручатися протягом різних фізіологічних функцій організму.

Безкровна загибель нейтрофілів обумовлена механізмом, який дозволяє виводити ці клітини "з гри", не виявляючи при цьому агресивного характеру. Цим механізмом є апоптоз, з допомогою якого нейтрофіли “добиваються” самогубства, тобто активної смерті.