Нестероїдні протизапальні препарати при мігрені #05
Розглянуто препарати різних фармакологічних класів, які застосовуються для усунення нападів мігрені. Показано, що комбінація нестероїдного протизапального препарату та триптану більш ефективна, ніж окреме їх застосування, оскільки вони діють
Основною метою лікування нападу мігрені є усунення головного болю та супутніх симптомів. Успішне усунення нападу робить пацієнта прихильним до призначеного лікування, підвищує якість його життя. Сьогодні для лікування нападу мігрені використовуються препарати різних фармакологічних класів, які більшою чи меншою мірою відповідають переліченим вище вимогам [1] (табл. 1).
Незважаючи на широкий вибір засобів для лікування мігрені, як і раніше, немає повної згоди в оцінці їх ефективності. З одного боку, накопичено велику кількість досліджень, присвячених цій проблемі, і в той же час лише деякі з них відповідають вимогам медицини, заснованої на доказах (стандарт GCP (Good Clinical Practice, Належна клінічна практика)), та рекомендаціям Міжнародного товариства з вивчення головної біль (The International Headache Society, IHS).
Міжнародні європейські рекомендації називають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) засобами вибору для усунення нападів мігрені слабкої та середньої інтенсивності. Проведено рандомізовані клінічні дослідження (РКД) ефективності ацетилсаліцилової кислоти [3–6], ібупрофену [7, 8], диклофенаку [9–11], метамізолу [12], феназону [13], толфенамової кислоти [14], парацетамолу [15] . Показано, що комбінація ацетилсаліцилової кислоти з парацетамолом і кофеїном високоефективна при мігрені і має переваги передкомпонентами, що окремо застосовуються [16–18]. Ацетилсаліцилова кислота, що внутрішньовенно вводиться, купує напад мігрені краще, ніж підшкірно введений ерготамін [19]. Комбінація ацетилсаліцилової кислоти з метоклопрамідом була така ж ефективна, як суматриптан [20]. Шипучий Аспірин (1000 мг), ібупрофен (400 мг) та суматриптан (50 мг) були однаково ефективні при мігрені через дві години після прийому [21, 22]. У плацебо-контрольованому дослідженні показано, що калієва сіль диклофенаку у вигляді саші (50 і 100 мг) при купіруванні мігрені була ефективна, як суматриптан (100 мг) [10, 11]. Селективний інгібітор ЦОГ 2-го типу вальдекоксиб (20-40 мг) також зменшував біль при мігрені [23].
Європейська федерація неврологічних спільнот (European Federation of Neurological Societies, EFNS) рекомендує для лікування мігрені застосовувати нестероїдні протизапальні засоби, ефективність яких доведена в рандомізованих подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях [24] (табл. 2).
Для усунення мігрені в першу чергу рекомендовані НПЗП зі швидким накопиченням у плазмі (Tmax) та коротким періодом напіввиведення (T1/2), що забезпечує швидкий розвиток аналгезії та безпеку препарату при його неодноразовому застосуванні. В останні роки були створені модифіковані форми відомих НПЗП (диклофенак калієва сіль (Вольтарен Рапід), ібупрофен у вигляді солі L-аргініну (Фаспік) і декскетопрофен трометамол (Дексалгін)) зі зміненими фізико-хімічними, фармакодинамічними та фармакокінети аналгезії (табл. 3).
Ефективність нестероїдних протизапальних засобів при мігрені пов'язана з придушенням нейрогенного запалення в мозковій оболонці. Протизапальна активність препаратів реалізується за рахунок антиексудативної дії та зменшення алогенногодії медіаторів запалення Антиексудативні властивості обумовлюють зменшення запального набряку, що чинить механічний тиск на болючі рецептори тканин. Інгібуючий вплив цих препаратів на вироблення та активність медіаторів запалення зменшує вплив на нервові закінчення таких біологічно активних речовин, як субстанція Р, пептид, пов'язаний із геном кальцитоніну (CGRP), простагландини, брадикінін, гістамін, серотонін. Важливо відзначити, що пригнічення синтезу простагландинів зменшує викликану ними сенсибілізацію больових рецепторів до дії інших хімічних та механічних подразників. Зменшення біосинтезу простагландинів більшою мірою корелює з знеболюючим ефектом нестероїдних протизапальних засобів, ніж з їх протизапальною дією.
У ЦНС НПЗП мають болезаспокійливу дію за рахунок інгібування синтезу простагландинів (ПГЕ1-, ПГЕ2- та ПГF2-альфа), що беруть участь у проведенні больової інформації. Вважають, що зниження рівня простагландинів у ЦНС викликає пригнічення болю внаслідок посилення вивільнення норадреналіну та підвищення його стимулюючого впливу на альфа-адренорецептори. Показано також, що в центральну болезаспокійливу дію ненаркотичних аналгетиків та НПЗП залучена низхідна гальмівна серотонінергічна система і ця дія реалізується, зокрема, через серотонінові рецептори спинного мозку та чутливого ядра трійчастого нерва. У цілому нині аналгетична активність багатьох НПЗП щодо запаленої тканини не поступається активності наркотичних анальгетиків [1, 2].
Ацетилсаліцилова кислота застосовується для лікування болю понад 100 років. В даний час використовується для лікування нападів мігрені слабкої та помірної інтенсивності в дозі 1000 мг. Максимальна концентрація у плазмі відзначається через 1–2 години.Скарги з боку шлунково-кишкового тракту (диспепсії, виразка, кровотечі) є клас-специфічними побічними явищами для всіх нестероїдних протизапальних засобів, незалежно від шляху введення. Їх частота та вираженість залежать від добової дози, тривалості застосування ацетилсаліцилової кислоти та наявності факторів ризику. Відзначаються нудота, блювання, гастралгія, діарея, ерозивні дефекти слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, аж до кровотеч. У дітей віком до 12 років прийом Аспірину на фоні простудних захворювань може провокувати виникнення синдрому Рея (гостра токсична енцефалопатія, що супроводжується жировою дегенерацією внутрішніх органів, переважно печінки та мозку).
Парацетамол за своєю болезаспокійливою активністю не поступається Аспірину. Однак ефективність препарату при мігрені нижча, ніж у ацетилсаліцилової кислоти. Це пов'язано з відсутністю парацетамолу протизапальної дії, а асептичне нейрогенне запалення твердої мозкової оболонки має ключове значення у формуванні больового синдрому при мігрені. Максимальна концентрація у плазмі визначається через 30-90 хвилин. Швидкість всмоктування уповільнюється прийому їжі, антацидів, активованого вугілля. Препарат малотоксичний і практично не має ульцерогенної активності. У поодиноких випадках відзначаються алергічні реакції. При тривалому застосуванні високих доз можлива гепатотоксична дія.
Диклофенак (Вольтарен) за силою анальгетичного ефекту перевершує багато НПЗП. Швидка і потужна аналгезія настає через 15-30 хвилин після внутрішньом'язового введення натрієвої солі диклофенаку (75 мг) і через 15 хвилин після прийому внутрішньо калієвої солі диклофенаку у вигляді саші (Вольтарен Рапід, 50 мг) [10]. У великому рандомізованому дослідженні показано, що ефективність калієвоїсолі диклофенаку можна порівняти з суматриптаном при лікуванні багатьох нападів мігрені [11] (табл. 4). Максимальна концентрація препарату в крові при внутрішньом'язовому введенні натрієвої солі та при прийомі внутрішньо калієвої солі відзначається через 20 хвилин. При короткостроковому застосуванні Вольтарена Рапід побічні ефекти незначні та нечисленні [29].
Ібупрофен, напроксен, кетопрофен, кеторолак добре всмоктуються при пероральному прийомі. Серед них кеторолак має найвиразнішу аналгезію. Максимальна концентрація в плазмі після прийому кеторолаку відзначається через 30–34 хвилини, ібупрофену та напроксену через 1–2 години та через 5 годин після прийому кетопрофену. НПЗП-індуковані гастроентеропатії зустрічаються частіше при використанні кеторолаку, рідше при застосуванні ібупрофену. При тривалому застосуванні кеторолаку зростає ймовірність порушень функції печінки та нирок, а також тромбоцитопенії та анемії.
Останнім часом з метою підвищення ефективності лікування тяжкого нападу мігрені пропонується комбінувати нестероїдні протизапальні засоби та триптан. Переконливо показано, що фіксована комбінація суматриптану (50 мг) та напроксену натрію (500 мг) ефективніша при купуванні нападу мігрені, ніж монотерапія цими препаратами [25]. Головний біль через 2 години значно зменшувався у пацієнтів, які приймали фіксовану комбінацію суматриптану з напроксеном (65%), ніж у хворих, які отримували монотерапію суматриптаном (49%) або напроксеном (46%) (P Стаття підготовлена за підтримки компанії «Новартіс»).
А. В. Амелін, доктор медичних наук, професор
ГБОУ ВПО СПбДМУ ім. акад. І. П. Павлова Мінздоровсоцрозвитку України, Санкт-Петербург