Нові можливості таргетної терапії нейропатичного болю в онкології

Г. Р. Абузарова, Б. М. Прохоров, А. С. Соколенов, Є. Б. Шахнович, ФДМ МНІОІ ім. П.А. Герцена Росмедтехнології, ДКБ №33, Москва

В останні роки у вітчизняних та зарубіжних медичних виданнях велика увага приділяється терапії болю в онкологічних пацієнтів. Тим не менш, це проблема з різних причин.

Принципи сучасної альгології засновані на необхідності диференціювати підхід до терапії болю з ранніх етапів, не чекаючи моменту, коли вона стає нестерпною. Як правило, у випадках пізнього звернення за протибольовою терапією, у пацієнтів вже сформовано порочне коло сприйняття болю, так званий хронічний больовий синдром (ХБС), який призводить до дезадаптації, до ненормального сприйняття як больових, так і небольових імпульсів, та супроводжується порушеннями функції центральної нервової системи (ЦНС) у організмі хворого [8]. Метою диференційованої терапії онкологічного болю є, перш за все, покращення якості життя онкологічних хворих за рахунок підвищення ефективності анальгетиків та зниження можливих (ПЕ) знеболювальної терапії.

Відповідно до загальноприйнятої патофізіологічної класифікації біль поділяють на ноцицептивну, нейропатічну та психогенну. Ноцицептивний біль виникає при подразненні периферичних больових рецепторів (ноцицепторів), розташованих у різних органах та тканинах організму. Цей вид болю виникає при стисканні здорових тканин пухлиною або при ішемії внаслідок порушення кровотоку, при перерозтягуванні капсули паренхіматозних органів (метастатичне ураження печінки) або стінок порожнистих органів (кишкова непрохідність). Цей вид болю супроводжує запалення та травму. Особливістю формування онкологічного болю є здатність больових рецепторів порушуватись не тільки привзаємодії із запальними алгогенами, а й при специфічному впливі пухлинних чинників (продукти метаболізму пухлинних клітин, медіатори ушкодження чи запалення тканин), що сприяє збільшенню потоку больових імпульсів в онкологічних пацієнтів [8-10].

Нейропатичний біль (НБ) - це особливий вид відчуттів, викликаний органічними або функціональними порушеннями тієї частини нервової системи, яка відповідає за проведення потоку больових імпульсів від рецепторної ланки до кори головного мозку та за його низхідний контроль. Міжнародна Асоціація з вивчення болю (IASP) визначає нейропатичний біль як біль, спричинений первинним ураженням або дисфункцією нервової системи через порушення на периферичному або центральному рівні [8,11,12].

ускладнення пухлинного процесу (патологічні переломи, виразки, лімфостаз);
ускладнення протипухлинного лікування (виникають у 15-40% хворих на різних етапах протипухлинної терапії, як при хірургічному етапі, так і на проведенні лікарської та променевої терапії);
пухлинні ушкодження нервової системи;
системні метаболічні порушення (неопластичні та паранеопластичні) [15].

Найбільш частою причиною НБ в онкології є ушкодження, що викликають компресію нервових структур (79%), деферентаційне ушкодження нервів (16%), симпатично посилений біль (5%) [25].

Існує дуже багато аналгетичних засобів і розроблені детальні схеми, які дозволяють з достатньою ефективністю купірувати ноцицептивний больовий синдром, тоді як лікування НБ є складнішим завданням внаслідок того, що в цьому випадку більшість аналгетиків недостатньо ефективні [7,13]. За статистичними даними, понад 50%пацієнтів, які мають НБ, продовжують випробовувати її на тлі призначеного лікування опіоїдами, що свідчить про низьку ефективність традиційних знеболюючих препаратів [1,3,4,11,17].

Дослідження останніх років незаперечно свідчать, що саме диференційований похід до терапії болю дає найкращі результати. Класичною моделлю для вивчення НБ є постгерпетична невралгія та діабетична полінейропатія. У ході досліджень встановлено найбільшу ефективність лікарської терапії НБ. У Європейських рекомендаціях щодо лікування НБ від 2006 р. препаратами першої лінії названо антиконвульсанти, антидепресанти та місцеві анестетики (табл. 1).

Таблиця 1. Європейські рекомендації щодо лікування НБ*

*За даними N. Attal та співавт. [11].

**СІОЗСН - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

У цьому аспекті НБ онкологічного генезу почала вивчатися досить недавно. Враховуючи невтішний прогноз захворювання у більшості онкологічних хворих, при терапії НБ, як правило, раніше призначали високі та надвисокі дози сильнодіючих опіоїдних анальгетиків. При цьому часто виникали побічні ефекти опіоїдів, які доводилося нівелювати призначенням ще більшої кількості лікарських засобів (протиблювотні, проносні, глюкокортикоїди та ін.), що явно не покращувало якість життя пацієнтів.

Онкологічна біль може бути моделлю вивчення «класичних» проявів НБ з кількох причин. По-перше, онкологічна НБ гетерогенна і часто поєднується із звичайним соматическим болем. По-друге, дуже складно відстежити позитивні сторони терапії, коли захворювання стрімко прогресує, і кожен новий тиждень супроводжується дедалі тяжкими розладами з боку органів тасистем, пухлинним розпадом, інтоксикацією та ін., коли схема знеболювальної терапії коригується «навздогін» каскаду деструктивних ускладнень у термінальному періоді пухлинного процесу.

Таким чином, стає зрозумілим, чому раніше дослідження з онкологічної терапії НБ були нечисленні, і тільки в останні 10 років з появою антиконвульсантів нового покоління габапентину і прегабаліну інтерес до цієї проблеми значно зріс.

З появою прегабаліну (Лірики) – препарату з аналогічною, але покращеною формулою, більш ефективного та з меншими ПЕ відкрилися можливості вирішення цих проблем.

Прегабалін (Лірика) має високу афінність до альфа-2-дельта-протеїну в ЦНС, зв'язування з яким призводить до зменшення вивільнення низки нейротрансмітерів болю, таких як глутамат, норадреналін, субстанція Р, що селективно пригнічує збудливість нейрональних мереж , причому лише за патологічних станах [8,16].

Однак не можна забувати, що при онкологічних захворюваннях також дуже важливим показником є безпека препарату. Протипухлинне лікування досить агресивне, у тому числі і по відношенню до здорових тканин організму. Побічні ефекти, метаболічні розлади, що виникають внаслідок ракової інтоксикації та протипухлинної терапії, – все це знижує можливість вибору препаратів.

Основними особливостями прегабаліну (Лірики) є його повна безпека, ефективність стартової дози, швидкий початок дії та чітко встановлена залежність ефекту від дози, що приймається, відсутність фармакокінетичних міжлікарських взаємодій. Слід зазначити, що прегабалін (Лірика) забезпечує швидке (протягом 1-го тижня) та стійке полегшення болю, а також сприяє значному зменшеннюпорушень сну. Для онкологічних пацієнтів, які мають, як правило, велике фармакологічне навантаження, важливо, що цей препарат приймають лише 2 рази на добу незалежно від їди.

Зареєстровані такі дозування: капсули 75 мг, 150 мг та 300 мг. При лікуванні периферичного нейропатичного болю стартова доза може становити 150 мг на добу. Залежно від ефекту та переносимості дозу можна збільшити до 300 мг на добу через 3-7 днів. При необхідності можна збільшити дозу до максимальної (600 мг на добу) через 7-денний інтервал. Діапазон добових доз Лірики - 150-600 мг на добу на 2 прийоми. При необхідності припинення прийому рекомендується поступово знижувати дозу протягом 1 тиж. Прегабалін (Лірика), як і його попередник габапентин, не піддається метаболізму в печінці і не зв'язується з білками плазми, тому він практично не взаємодіє з іншими ліками та є препаратом переваги у терапії болю у онкологічних хворих.

Ефективність та хороша переносимість прегабаліну підтверджена результатами численних досліджень у неврологічній клінічній практиці. У 12-тижневому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому взяли участь 338 пацієнтів з хронічною постгерпетичною невралгією та больовою діабетичною периферичною невропатією, було показано, що при першому контрольному візиті середній показник за шкалою болю знизився в обидва проти плацебо. Значне зниження середнього показника за шкалою болю було досягнуто у 52,3% пацієнтів у групі з фіксованим дозуванням препарату, у 48,2% – у групі з гнучкою системою дозування прегабаліну та 24,2% – у групі плацебо [22].

Подвійне сліпе паралельно контрольоване дослідження(6-тижневе) було проведено за участю 246 пацієнтів, які страждають на периферичну діабетичну невропатію. Зниження показників за шкалою болю на 50% і більше зареєстровано у 39% пацієнтів, які отримували прегабалін по 600 мг на добу, порівняно з 15% хворих, які отримували плацебо [23].

Ефективність прегабаліну порівнювалася з плацебо ще в одному рандомізованому подвійному контрольованому дослідженні, що включало 173 пацієнти з постгерпетичною невралгією, які відчувають біль 3 міс і більше після перенесеної атаки herpes zoster. Первинні зміни показників болю відзначалися загалом після 7 днів терапії. Зміни показників болю з'явилися з 1-го дня терапії та тривали протягом усього дослідження. Зменшення болю на 50% і більше у порівнянні з вихідним значенням відзначалося у 50% пацієнтів, лікованих прегабаліном (у групі плацебо – у 20% хворих) [24].

У 12-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні прегабаліну при НБ внаслідок спинальної травми (137 хворих) показано його достовірну ефективність у дозі від 150 до 600 мг/добу. Ефект наступав вже до кінця 1-го тижня, зберігався протягом усього курсу лікування та супроводжувався поліпшенням сну, зниженням тривоги та покращенням якості життя [25].

Використання Лірики в онкологічних хворих описано при периферичній нейропатії, індукованій хіміотерапією: у проведеному дослідженні (за попередніми результатами), у пацієнтів при НБ, викликаній хіміотерапією, найбільшу ефективність, порівняно з опіоїдами, нестероїдними протизапальними засобами. 26].

В даний момент також проводиться плацебо-контрольоване дослідження IV фази ефективності та переносимості прегабаліну в лікуванні болю в кістках, спричиненому раком (A RandomizedPlacebo-Controlled Trial of Efficacy and Tolerability of Flexibly Dosed Pregabalin in the Treatment of Cancer-Induced Bone Pain (Pfizer) Clinical Research at VIC Oct, 2007).

Прегабалін описаний як ад'ювант для терапії НБ в онкології у багатьох сучасних посібниках з лікування ракового болю та паліативної допомоги [9,10,13,20,27].

Після реєстрації препарату прегабаліну в Україні (торгова назва «Лірика») ми мали можливість застосувати його для терапії нейропатичного болю в онкологічних пацієнтів. Метою дослідження була оцінка безпеки та ефективності прегабаліну в терапії НБ у онкологічних хворих.

матеріали та методи

Прегабалін було призначено 43 хворим. Детальний аналіз проводився у 31 випадку прийому препарату пацієнтами, які спостерігалися протягом 14 днів і більше, амбулаторно та в стаціонарі. Середній вік пацієнтів становив 55,03±14,8 року (від 20 до 84 років), маса тіла - 71,2±13,1 кг (від 45 до 98 кг), тривалість попереднього больового синдрому склала 2,7±2, 3 (від 0,5 до 12) міс. Локалізація злоякісних новоутворень та причини виникнення НБ представлені у табл. 2 та 3.

Таблиця 2. Основні локалізації злоякісних новоутворень у дослідженій групі