Патогенез запальної міопатії, Компетентно про здоров’я на iLive
Наявність запальних інфільтратів при дерматоміозіті, поліміозиті та міозитах із включеннями насамперед свідчить про важливість аутоімунних механізмів у патогенезі цих захворювань. Дослідження антигенів HLA показали, що у хворих на дерматоміозит і поліміозит частіше зустрічається антиген HLA-DR3 у нерівноважному зчепленні з HLA-B8. Тим не менш, за жодного з цих захворювань не вдалося виявити антиген, який був би досить специфічний, щоб задовольняти критеріям аутоімунного захворювання.
При дерматоміозиті виявляється тяжка ангіопатія внутрішньом'язових судин з вираженою інфільтрацією В-лімфоцитами, а в стінці судин перимизія – відкладення імуноглобулінів та СЗ-компонента комплементу. Компоненти мембраноатакуючого комплексу (МАК) комплементу С5b-9 можуть виявлятися імуногістохімічно за допомогою світлової та електронної мікроскопії. Присутні також макрофаги та цитотоксичні Т-лімфоцити, але меншою мірою. Ці дані свідчать про те, що комплемент-залежне пошкодження внутрішньом'язових капілярів опосередковане імуноглобулінами або імунними комплексами і, ймовірно, призводить до зниження щільності капілярів з розвитком ішемії, мікроінфарктів та подальшим запальним ураженням м'язів. При дерматоміозиті (але не при поліміозиті) виявляються локальні відмінності в активності цитокінів при дослідженні експресії сигнального трансдуктора та активатора транскрипції 1 (СТАТ 1). Особливо висока концентрація цієї сполуки в атрофічних перифасцикулярних м'язових волокнах. Оскільки відомо, що гамма-інтерферон активує СТАТ 1 in vitro, можливо, що він поряд з ішемією викликає розвиток патологічних змін у перифасцикулярних м'язових волокнах при дерматоміозіті.
При поліміозит,на відміну від дерматоміозиту, гуморальні імунні механізми менш важливі, ніж клітинні, а основною мішенню для імунної атаки є ендомізії, а не перимизії. М'язові волокна, що не зазнали некрозу, оточені та інфільтровані СD8+ - цитотоксичними лімфоцитами, олігоклональність яких виявляється при типуванні Т-клітинних рецепторів. В-лімфоцити, СD+-лімфоцити та макрофаги рідше зустрічаються в уражених зонах ендомізії. Ці дані свідчать про те, що пошкодження м'язових волокон при поліміозиті опосередковано цитотоксичними СD8 + -лімфоцитами, які розпізнають антигенні пептиди, пов'язані з молекулами головного комплексу гістосумісності (ГКГ) I на поверхні м'язових волокон. Один із механізмів пошкодження м'язових волокон цитотоксичними клітинами полягає у виділенні медіатора перфорину. При дослідженні біоптатів м'язів, отриманих у хворих з дерматоміозитом і поліміозитом, з використанням напівкількісної ПЛР, імуногістохімічного методу та конфокальної лазерної мікроскопії виявлено, що майже у 50% СD8 + -лімфоцитів вектор орієнтації перфорину спрямований у бік м'язового волокна. При дерматоміозит перфорин в цитоплазмі запальних Т-клітин був більш хаотично орієнтований. Таким чином, взаємодія між антигеном на поверхні м'язового волокна і рецептором Т-клітини може ініціювати секрецію перфорину, який викликає пошкодження м'язових волокон при поліміозит.
Інший можливий механізм ушкодження м'язових волокон пов'язаний з активацією Fas, яка ініціює каскад програмованої загибелі клітин (апоптозу). Цей процес був досліджений у трьох хворих з дерматоміозитом, п'яти хворих з поліміозитом, чотирьох хворих на MВ та трьох хворих на м'язову дистрофію Дюшенна (МДД). Fasне був виявлений у м'язах контрольної групи, але виявлявся у м'язових волокнах та запальних клітинах при всіх чотирьох захворюваннях. При поліміозиті та MВ Fas виявлявся у вищому відсотку м'язових волокон, ніж при дерматоміозіті та МДЦ. Однак при поліміозиті та міозиті з включеннями у вищому відсотку волокон виявлявся також і В12, який захищає клітини від апоптозу. Таким чином, потенційна чутливість до Fas-індукованого апоптозу може врівноважуватися посиленням захисної дії В12. Слід зазначити, що нині немає доказів, що у м'язових волокнах чи запальних клітинах при полимиозите, дерматомиозите чи міозиті з включеннями розвивається каскад апоптозу.
Некроз м'язових волокон має місце і при поліміозиті, але поступається за значимістю некротичного ушкодження волокон. У зонах некрозу можуть переважати макрофаги, тоді як CD8+-лімфоцити трапляються значно рідше. Таким чином, при поліміозит може також мати місце гуморальний імунний процес, при якому пошкодження м'язових волокон опосередковане антитілами і, можливо, комплементом, а не цитотоксичними Т-лімфоцитами.
Антиген, який запускає імунну реакцію при поліміозиті, нині залишається невідомим. Передбачалося, що провокуючу роль можуть грати ті чи інші віруси, проте спроби ізолювати специфічні вірусні антигени з м'язів при полимиозите закінчилися невдачею. Тим не менш, існують припущення, що віруси все ж таки можуть брати участь в ініціації аутоімунної реакції проти м'язових антигенів у схильних осіб. Включення при міозиті з включеннями були спочатку визначені як "міксовірусоподібні структури", але в подальшому підтвердження вірусного походження включень або філаментів при Mstrong знайденоне було. Проте при міозиті з включеннями, як і при поліміозиті, віруси можуть відповідати за ініціацію реакції «господаря», що веде до пошкодження м'язів.
Аутоімунна етіологія міозиту з включеннями вважається домінуючою гіпотезою, враховуючи запальний характер міопатії та клінічну схожість із поліміозитом. Однак відносна резистентність до імуносупресивної терапії і несподівана наявність бета-амілоїду, спарених звивистих філаментів і гіперфосфорильованого тау-протеїну в м'язових волокнах дозволяють припустити, що патогенез міозиту з включеннями може бути аналогічний патогенезу. ом патогенезу. Проте, незважаючи на те, що міозит із включеннями – найчастіша міопатія похилого віку, комбінація хвороби Альцгеймера та міозиту з включеннями спостерігається рідко. Більше того, при міозиті з включеннями ненекротичні волокна, інфільтровані цитотоксичними Т-клітинами, зустрічаються у кілька разів частіше, ніж волокна з конгофільними амілоїдними включеннями. Крім того, зміни в м'язах при міозиті з включеннями не є абсолютно специфічними – мембранозні бульбашки та ниткоподібні включення описані при окулофарингеальній дистрофії. Таким чином, аутоімунна реакція, як і раніше, є більш ймовірним ініціюючим фактором, що веде до пошкодження м'язу, ніж специфічні порушення метаболізму амілоїду, які є причиною пошкодження нейронів при хворобі Альцгеймера.
Підтверджує аутоімунну етіологію та повідомлення, згідно з яким у семи хворих з MВ були виявлені ненекротичні волокна, які експресували ГКГ-1 та були інфільтровані CD8+-лімфоцитами. У всіх семи хворих ідентифікований алель DR3. В іншому дослідженні зазначенобільш обмежене використання Va- та Vb-сімейств Т-клітинних рецепторів у м'язах, порівняно з лімфоцитами периферичної крові, що вказує на селективний хоумінг та локальну проліферацію Т-лімфоцитів у зонах запалення при міозиті з включеннями. Відзначено також підвищену виявленість парапротеїнемії (22,8%) у хворих з міозитом із включеннями. Тим не менш, у м'язових волокнах міозит з включеннями присутні багато компонентів амілоїдних бляшок, характерних для хвороби Альцгеймера, що, безумовно, вимагає пояснення. Пряме перенесення гена білка-попередника бета-амілоїду в культуру нормальних людських м'язових волокон може призводити до появи конгофілії, бета-амілоїд-позитивних філаментів та ядерних тубуло-філаментозних включень. Це свідчить, що підвищена експресія амілоїду може запускати патологічний каскад. Більше того, показано, що більшість білків, що накопичуються при MВ (включаючи бета-амілоїд та тау-протеїн), присутні в нервово-м'язовому синапсі у людини.
Гіпотези, що пов'язують розвиток міозиту з включеннями з аутоімунним процесом та порушенням метаболізму амілоїду, не виключають один одного. Можливо, що аутоімунна реакція ініціює патологічний процес, який надалі посилюється за рахунок гіперекспресії амілоїду. Резистентність більшості хворих на міозит з включеннями до імуносупресивної терапії не виключає аутоімунну гіпотезу і може пояснюватися тим, що аутоімуна реакція лише запускає патологічний каскад, у тому числі включає і порушення метаболізму амілоїду, а надалі він уже протікає незалежно від імунологічно. Наприклад, 75% вакуолізованих м'язових волокон у хворих з міозитом із включеннями містять включення, які фарбуються на нейрональну та індуковану.синтетазу оксиду азоту та нітротирозин. Це вказує на можливість підвищеної продукції вільних радикалів, яка може відігравати певну роль у патогенезі, але резистентна до імуносупресивної терапії. Окислювальний стрес може сприяти утворенню множинних делецій у мітохондріальній ДНК, що виявляються при міозиті з включеннями. Навіть якщо припустити, що патологічний процес запускається реакцією на антиген, невідома природа антигену, що активує цитотоксичні Т-клітини, і відсутність ясності в питанні про відкладення амілоїду свідчать, що ні аутоімунний процес, ні гіпотеза гіперекспресії амілоїду самі по собі не можуть задовольнити із включеннями. Таким чином, ці гіпотези не можуть бути основними для раціонального вибору терапії цього захворювання.