Персоналізована терапія метастатичної меланоми шкіри uMEDp

Лікування пацієнтів з метастатичною меланомою шкіри та мутацією BRAFV600 інгібіторами BRAF, такими як вемурафеніб та добрафеніб, демонструє високу частоту об'єктивних відповідей приблизно у половині випадків. Тим не менш, тривалість відповідей обмежена у більшості хворих приблизно шістьма місяцями через розвиток набутої резистентності. Результати доклінічних досліджень показали, що одночасне інгібування BRAF і МЕК-кінази мітоген-активованого протеїнкіназного шляху призводить до більш тривалої відповіді пухлини на лікування, більш високої частоти об'єктивних відповідей, а також зменшення небажаних шкірних явищ. У цій статті наведено огляд доступних на сьогоднішній день даних клінічних досліджень BRAF- та MEК-інгібіторів, зареєстрованих в Україні.

Метастатична меланома шкіри (мМК) характеризується вкрай несприятливим прогнозом та високою смертністю протягом першого.року з моменту появи віддалених метастазів. Так, медіана загальної тривалості життя у пацієнтів з ММК, які отримували стандартну хіміотерапію, зазвичай не перевищує дев'яти місяців [1–4].

До 2011 р. хіміотерапія вважалася стандартним та єдиним варіантом лікування пацієнтів із мМК. Робилися спроби комбінувати хіміотерапію з імунотерапією (інтерферон альфа-2b, інтерлейкін 2) підвищення ефективності лікування. Але істотно вплинути на показники загальної виживання за допомогою біохіміотерапії так і не вдалося.

Реальні успіхи в лікуванні мМК з'явилися в 2011 р., коли FDA (Food and Drug Administration – Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів) зареєструвало у США іпілімумаб (anti-CTLA4 – цитотоксичний антиген Т-лімфоциту-4) та вемурафеніб (BRAFi) – інгібітор BRAF) для лікування мМК. Обидва препарати вперше продемонстрували достовірне збільшення загального виживання пацієнтів з мМК порівняно зі стандартною хіміотерапією.

Причиною застосування інгібіторів BRAF при ММК стало відкриття ролі мутації в гені BRAF при ММК. Дослідники з Інституту з вивчення геному Sanger Institute (Великобританія) у 2002 р. виявили, що приблизно у 40–60% зразків МК присутні мутації гена, що кодує протеїнкіназу BRAF [5]. Найбільш частою мутацією в гені BRAF при МК (близько 90%) є мутація V600E – заміна амінокислоти валін на глутамін у 600-му кодоні, що призводить до збільшення кіназної активності ферменту BRAF по відношенню до нижчої кінази MEK у внутрішньоклітинному шляху передачі сигналу. Крім мутації V600E у гені BRAF зустрічаються й інші види мутацій (V600K, V600R, V600D), які також активують кіназну активність ферменту. Активація MAPK-шляху внутрішньоклітинної передачі сигналучерез послідовну активацію кіназ MEK та ERK викликає неконтрольовану проліферацію клітини та блокаду апоптозу [6–8].

Доклінічні та клінічні дані підтвердили, що протипухлинний ефект препарату, що селективно блокує BRAF, реалізується в пухлини з мутацією в гені BRAF. Вплив інгібіторів BRAF на пухлинні клітини з нормальним «диким» типом кінази BRAF (що не має мутації в цьому гені), навпаки, супроводжується патологічною активацією каскаду BRAF – MEK – ERK та стимулює зростання меланоми. Тому перед початком терапії інгібіторами BRAF завжди необхідно досліджувати зразок пухлини наявність BRAF-мутації.

У дослідженні брали участь 675 пацієнтів із мутацією BRAFV600, з неоперабельною МК IIIC або IV стадії. Рандомізацію пацієнтів проводили у співвідношенні 1:1. У групу вемурафенібу (960 мг внутрішньо, двічі на добуper os) увійшли 337 пацієнтів, у групу дакарбазину (1000 мг/м 2 внутрішньовенно кожні три тижні) – 338 пацієнтів. Лікування продовжували до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або відкликання згоди пацієнтом з будь-якої причини.

У цьому дослідженні було показано, що порівняно зі стандартною хіміотерапією вемурафеніб на 30% знижує ризик смерті (відносний ризик (ОР) 0,70; p = 0,0008) та на 62% (ОР 0,38; p