Перспективи застосування алендронату для лікування постменопаузального остеопорозу
- КЛЮЧІ СЛОВА: остеопороз, переломи, алендронат, Фороза
Остеопороз (ОП) називають німою епідемією у зв'язку з широкою поширеністю та асимптоматичним перебігом. Основним завданням терапії ГП є запобігання переломам, що розвиваються на тлі зниження мінеральної щільності кістки (МПК), порушення мікроархітектоніки кісткової тканини та асоціюються зі збільшенням ризику інвалідності та смерті. За прогнозами, кількість переломів, зумовлених крихкістю кісткової тканини, зростатиме, що пов'язано з підвищенням тривалості життя та зміною демографічної ситуації у світі.
Епідеміологічні дослідження показали, що близько 40–50% жінок та 13–30% чоловіків після 50 років мають один чи більше переломів, пов'язаних із ОП. Ці дані еквівалентні ризику серцево-судинних захворювань, зумовлених атеросклерозом [1, 2].
У світі щорічно відбувається 8,9 млн. переломів, пов'язаних з ВП, з них 4,5 млн. припадає на Америку та Європу [3]. На жаль, в Україні немає повних епідеміологічних даних. Однак за допомогою моделювання епідеміологічної ситуації показано, що понад 9 млн. осіб мають периферичні переломи і щорічно відбувається 3,8 млн. переломів хребців [4].
Витрати на лікування всіх остеопоротичних переломів у країнах Європейського союзу становлять 38,7 млн. євро на рік [5], на лікування та реабілітацію хворих після перелому стегна – понад 85% усіх витрат, пов'язаних із ОП [6].
Оскільки тривалість життя в більшості країн збільшується, фінансові та інші витрати, пов'язані з остеопоротичними переломами, тільки зростатимуть, якщо не вжити заходів.
Висока поширеність ВП та пов'язаних з нимпереломів призводять до інвалідизації та значного зниження якості життя.
Результати рандомізованих клінічних досліджень (РКД) показали, що для лікування ОП та профілактики як первинних, так і повторних переломів можна використовувати різні класи препаратів: що знижують руйнування кісткової тканини (антирезорбтивні) або підвищують її утворення. Бісфосфонати розглядаються сьогодні як препарати першої лінії в лікуванні ГП. Золотим стандартом терапії ВП визнано алендронат.
Збільшення призначень бісфосфонатів лікарями останнім часом пов'язане з великою доказовою базою, що демонструє ефективність та оптимальний профіль безпеки, а також відсутність необхідності постійного моніторингу лабораторних показників для оцінки ризику розвитку небажаних явищ. Однак прихильність пацієнтів до лікування ними, як і іншими антиостеопоротичними засобами, залишається низькою. Серед причин відмови від прийому препарату виділяють погану поінформованість пацієнтів про позитивний ефект, загальну вартість лікування, розвиток небажаних явищ та слабку мотивацію, що пов'язано з недостатньою якістю медичної допомоги при ОП [8, 9]. Через рік після призначення препарату менше 50% пацієнтів продовжують лікування [10]. У той же час слабка прихильність до терапії (менше 50%) асоціюється з підвищенням ризику переломів – на 40% (порівняно з пацієнтами, відданість яких лікуванню досягає 90%) [11]. Слід зазначити, що й прихильність до лікування становить менше 50%, то ефективність терапії дорівнює нулю [12]. Крім того, у пацієнтів, не відданих лікуванню, збільшується ризик госпіталізацій, пов'язаних з переломами та вторинними ускладненнями, такими як виражений больовий синдром, вторинна госпітальна інфекція та легеневатромбоемболія; значно погіршується якість життя [13, 14].
В Україні одна з провідних причин припинення терапії – висока вартість більшості оригінальних антиостеопоротичних препаратів. Так, за результатами річного спостереження у первинній ланці охорони здоров'я за 427 пацієнтками з постменопаузальним ОП, яким було призначено Фосамакс® 70 мг один раз на тиждень, у 35,8% випадків відміна препарату була пов'язана з його високою вартістю [16].
Зазначені препарати недоступні пацієнтам з обмеженими матеріальними можливостями, насамперед пенсіонерам, які становлять велику частку пацієнтів із ОП.
Незважаючи на той факт, що в даний час поряд з таблетованими препаратами існують препарати для підшкірного, внутрішньом'язового та внутрішньовенного введення, найбільш широко використовуються перші [17].
При виборі оптимальної форми препарату для пацієнта необхідно враховувати супутні захворювання, індивідуальні особливості та переваги в режимі прийому препарату.
Фармакоекономічний аналіз, що проводиться в різних країнах з метою виявлення найменш витратних способів лікування ГП, показав, що найбільш доцільною є вторинна профілактика переломів у жінок та чоловіків старше 70 років, які мають попередні переломи, низьку МПК (-2,5 стандартного відхилення за Т-критерієм). або інші фактори ризику (наприклад, низька маса тіла, інсульт в анамнезі) [18]. Необхідно зазначити: саме на прикладі алендронату було показано найбільшу економічну ефективність бісфосфонатів у групах високого ризику [19–21].
Мета профілактики та лікування остеопорозу – забезпечити приріст маси кістки, знизити частоту та ризик переломів, покращити якість життя пацієнтів. Це зажадало організації трьох – п'ятирічних рандомізованихдосліджень для доказу ефективності алендронату. Найбільші з них FOSIT – багатоцентрове (34 країни) рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження, що включало 1908 постменопаузальних жінок з ОП, які отримували щоденно протягом 12 місяців алендронат у дозі 10 мг, та FIT – багатоцентрове (11 центрів США). дослідження 2027 постменопаузальних жінок, які отримували алендронат у дозах 5 і 10 мг протягом трьох років, а також десятирічне спостереження пацієнтів, які продовжували отримувати алендронат у тих же дозах або плацебо. Алендронат показав високу ефективність: підвищуючи МПК у всіх галузях вимірювання – від 5,4% у шийці стегна до 13,7% у хребті (рівень доказовості А), він достовірно знижував частоту переломів у хребті (на 47%), стегні (на 51) -56%), передпліччя (на 48%). У 64% хворих поменшало прогресування деформацій хребців (рівень доказовості А).
Проте в Україні групи високого ризику ВП представлені в основному малозабезпеченими громадянами, яким доводиться самим нести тягар витрат на лікарські засоби. Таким чином, наявність на українському фармацевтичному ринку більш доступних препаратів зменшить витрати самих пацієнтів та дозволить отримувати адекватну терапію більшій кількості хворих.
У зв'язку з доступністю та оптимальним співвідношенням «ефективність/вартість» дженерики алендронату стали широко призначатися при ОП, проте якість препаратів неоднакова і вимагає ретельної оцінки. Насамперед необхідно з'ясувати, наскільки аналог відповідає оригінальному препарату.
Мінімізувати ризики при застосуванні дженериків можливо при використанні легальної копії (тої ж діючої речовини, що й у дослідженнях) з доведеноюбіоеквівалентністю.
Два фармацевтичні продукти біоеквівалентні, якщо вони еквівалентні фармацевтично і параметри їх біодоступності (швидкість і ступінь доступності) після введення в однаковій дозі подібні до такої міри, що дозволяє припускати, що їх вплив буде однаковим. Оцінка фармакокінетичної еквівалентності передбачає, що біоеквівалентні оригіналу відтворені лікарські засоби забезпечують однакову ефективність та безпеку фармакотерапії, тобто є терапевтично еквівалентними.
Очевидно, що дослідження біоеквівалентності лікарських засобів не замінюють РКД, в яких оцінюється ефективність препаратів. У той же час дослідження терапевтичної еквівалентності при ОП економічно не виправдане, оскільки для доказу антипереломного ефекту потрібно не менше трьох – п'яти років та участь великих груп пацієнтів. Що стосується регламентації таких відбудеться значне підвищення вартості дженериків. У такій ситуації вони вже не матимуть переваг у плані скорочення фінансових витрат.
Використання дженериків має ґрунтуватися на довірі до фармацевтичної компанії. Саме тому в клінічній практиці треба користуватися препаратами відомих компаній, що добре зарекомендували себе на фармацевтичному ринку. Одним із таких препаратів є Фороза® («Сандоз», Швейцарія). В одній таблетці Форози міститься 70 мг алендронату натрію. Режим застосування – один раз на тиждень.
Алендронат відноситься до амінобісфосфонатів. Основний механізм дії – пригнічення фарнезилпірофосфатсинтетази. Це ключовий фермент мевалонатного шляху синтезу холестерину та ізопреноїдних ліпідів, які сприяють пренілюванню сигнальних G-білків, що регулюють клітинні процеси, необхіднідля функціонування та виживання остеокластів [27].
Алендронат має високу спорідненість (афінність) з кістковою тканиною. Він швидко зв'язується із гідроксіапатитом. Речовина повільно всмоктується в кісткову тканину і тривалий час зберігається в ній навіть після відміни препарату. У алендронату відзначається велика десорбція на кістковій поверхні [28]. Максимальний період напівжиття алендронату в людини становить близько десяти років [29]. Цей препарат в умовахinvivoне утворює метаболітів, що пояснює невелику кількість побічних ефектів. Амінобісфосфонати зв'язуються з білками сироватки та елімінуються за допомогою ниркової екскреції [30].
Ефективність алендронату щодо зниження ризику хребетних і хребетних переломів була показана в дослідженні FIT – багатоцентрове (11 центрів) рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження 2027 жінок у постменопаузі, які приймали 5 та 10 мг алендронату протягом трьох років, а також десяти років. одержувати алендронат у тих дозах чи плацебо [31, 32].
Результати досліджень засвідчили зниження ризику хребетних переломів на 59% (р