Препарати гормонів підшлункової залози та пероральні цукрознижувальні засоби
Можна сказати, що було б дуже бажано знайти заміну підшкірного введення інсуліну, проте досі жодної альтернативи цьому немає.
Підшлункова залоза поєднує функції як ендокринної, і екзокринної залози. Екзокринна функція полягає у виробленні травного соку, який виділяється в дванадцятипалу кишку і містить суму ферментів, необхідних для перетравлення білків (трипсин, хімотрипсин, колагеназа, елластазу та ін), жирів (фосфоліпаза, тригліцеридліпазу, холезаза, сахараза, мальтаза, галактаза) та нуклеїнових кислот (ендонуклеази, ДНК-ази, РНК-ази).
Ендокринну функцію підшлункової залози виконують спеціальні скупчення ендокринних клітин - острівці Лангерганса. У тканині залози розташовується близько 1 млн. острівців. Острівці містять клітини 4 типів, які виробляють щонайменше 5 видів гормонів (див. таблицю 1).
Таблиця 1. Гормони, що продукуються підшлунковою залозою та їх функція.
Посилення глікогенолізу та ліполізу.
Посилення гліколізу, синтезу глікогену, білка, ліпідів; гальмування глікогенолізу та ліполізу.
Гальмування захоплення глюкози -клітинами, секреції інсуліну, конверсія проінсуліну в інсулін
Гальмування секреції інсуліну, глюкагону, СТГ, гастрину, соляної кислоти
Гальмування секреції інсуліну, пепсину, соляної кислоти.
Недостатність ендокринної функції підшлункової залози.Найбільш важливою патологією з клінічної точки зору є цукровий діабет.
Цукровий діабет – ендокринне захворювання, обумовлене абсолютною або відносною недостатністю інсуліну, що призводить до порушення всіх видів обміну речовин,ураження судин (ангіопатії) та нервів (нейропатії). Під абсолютною інсуліновою недостатністю розуміють зниження секреції інсуліну -клітинами підшлункової залози, тоді як під відносною – зниження чутливості до інсуліну периферичних тканин на тлі нормальної або навіть підвищеної секреції інсуліну.
Відповідно до сучасної клінічної класифікації розрізняють 2 основні типи захворювання:
Інсулінзалежний цукровий діабет (ІЗСД або діабет I типу);
Інсуліннезалежний цукровий діабет (ІНСД або діабет II типу).
Особливості кожного з цих типів діабету представлені у таблиці 2.
Таблиця 2. Порівняльна характеристика типів цукрового діабету.
Сімейний характер захворювання
Зв'язок із генами HLA
Інші аутоімунні захворювання
нормальний або знижений
Потреба лікування інсуліном
обов'язкова у всіх
в окремих осіб
Поширеність у популяції
Класифікація протидіабетичних засобів:
Засоби замісної терапії:
Модифіковані інсуліни:лізпроінсулін, інсулін аспарт, гларгінінсулін.
Засоби, що стимулюють секрецію інсуліну з -клітин підшлункової залози (секретагоги):
І покоління:карбутамід, толбутамід;
II покоління:глибенкламід, гліквідон, гліпізид;
III покоління:глімепірид.
Похідні бензойної кислоти:репаглінід, натеглінід
Засоби, що підвищують чутливість периферичних тканин до інсуліну (периферичні сенситайзери):
Похідні бігуаніду:метформін.
Похідні тіазолідиндіона:піоглітазон, розиглітазон.
Засоби, що знижують абсорбцію вуглеводів у кишечнику:
Інгібітори -глюкозидаз:акарбоза, вглибоза;
Похідні смол:гуарем.
Інсулін (Insuline).Інсулін людини - невеликий білок з Mr = 5.808 Так, що складається з 51 амінокислоти. Інсулін утворюється у -клітинах підшлункової залози у вигляді препроінсуліну, який містить 110 амінокислот. Після виходу з ендоплазматичної мережі від молекули відщеплюється N-кінцевий сигнальний пептид з 24 амінокислот і утворюється проінсулін. У комплексі Гольджі шляхом протеолізу з середини молекули проінсуліну видаляються 4 основні амінокислоти та С-пептид з 31 амінокислоти. У результаті, утворюється 2 ланцюга інсуліну - А-ланцюг з 21 амінокислоти (містить дисульфідний зв'язок) і В-ланцюг з 30 амінокислот. Між собою А і ланцюга з'єднуються 2 дисульфідними зв'язками. Надалі в секреторних гранулах -клітин інсулін депонується у вигляді кристалів, що складаються з 2 атомів цинку та 6 молекул інсуліну. Загалом підшлункова залоза людини містить до 8 мг інсуліну, що приблизно відповідає 200 ОД інсуліну.
Схема 1. Утворення інсуліну.У процесі протеолізу від проінсуліну відщеплюється видоспецифічний С-пептид і 4 основні амінокислоти (показані червоним).
Секреція інсуліну.-клітини підшлункової залози містять у своїй мембрані велику кількість К+-каналів, які знаходяться у відкритому стані та забезпечують постійний вихід іонів калію з клітини та гіперполяризацію її мембрани.
Основним стимулятором секреції інсуліну є глюкоза (див. рис. 2). При підвищенні концентрації глюкози більше 5 ммоль/л вона за допомогою переносника GLUT-2 надходить усередину -клітин та піддається фосфорилуванню ферментом глюкокіназою. Глюкокіназа – особливий фермент, який міститься лише у клітинах печінки та підшлункової залози, він має відноснонизька спорідненість до глюкози (Km10-20 мМ), тому фосфорилює глюкозу тільки в тому випадку, якщо її концентрація досить висока. В інших клітинах нашого організму фосфорилювання глюкози здійснюється гексокіназою – ферментом, який має високу спорідненість до глюкози (Km1-2 мМ) та активується навіть невеликою кількістю глюкози.
Схема 2. Регуляція секреції інсуліну.Г - глюкоза,GLUT-2 - глюкозний транспортер, Г-кіназа - глюкокіназа, що забезпечує фосфорилювання глюкози до глюкозо -6-фосфату (Г-6-Ф), який входить у ЦТК з утворенням у результаті АТФ. Молекули АТФ блокують калієві канали мембрани-клітин та гіперполяризуючий струм калію припиняється, а мембранний потенціал знижується. Зменшення мембранного потенціалу сприяє відкриттю кальцієвих каналів, надходженню іонів кальцію в клітину та секреції інсуліну (Ins).
Після фосфорилювання глюкози в -клітинах вона включається до ЦТК та забезпечує синтез молекул АТФ, які з'єднуються зі спеціальними рецепторами внутрішньої поверхні калієвого каналу та закривають його. У результаті струм іонів калію з клітини припиняється і розвивається невелика деполяризація мембрани, яка призводить до відкриття Са 2+ -каналів. Іони кальцію надходять у клітину і виконують роль стимулятора секреції, що призводить до викиду інсуліну в кров.
Після того, як під впливом інсуліну рівень глюкози знизиться, активність переносника GLUT-2 падає і транспорт глюкози до -клітин припиняється, рівень глюкози в цитоплазмі клітини також знижується. Глюкокіназа не може провести фосфорилювання глюкози та синтез АТФ у -клітинах слабшає, калієві канали звільняються від молекул АТФ і знову відкриваються, що призводить до відновлення струму іонів калію з клітини та гіперполяризації їїмембрани. Секреція інсуліну падає.
Схема 3. Постпрандіальна секреція інсуліну у людини.У здорової людини в секреції інсуліну є рання фаза і пізня фаза. У осіб, які страждають на ІНСД зберігається тільки пізня фаза, а у пацієнтів з ІЗСД випадають обидві фази.
-клітини підшлункової залози постійно вивільняють невелику кількість інсуліну (навіть при низькому рівні глюкози в крові) – це так звана базальна секреція, яка становить 1 ОД/год. Після їди секреція інсуліну наростає одночасно з рівнем глікемії (рівнем глюкози в крові) і становить 4-6 ОД/год – це так звана постпрандіальна секреція інсуліну. У постпрандіальній секреції розрізняють 2 фази – ранню та пізню (див. рис. 3). У пацієнтів з ІЗСД відсутні обидві фази секреції інсуліну, тоді як у хворих на ІНСД друга фаза зберігається, але стає більш згладженою.
Метаболізм та деградація інсуліну.Період напівелімінації інсуліну після його виділення в кров становить лише 5-6 хвилин. Основними органами, де відбувається руйнування інсуліну є печінка, нирки та скелетні м'язи. Деградація інсуліну відбувається під впливом інсулінази (розщеплює дисульфідні зв'язки) та дигідропептидази II типу (ангіотензинперетворюючий фермент, який розщеплює В-ланцюг інсуліну).
Оскільки кров від підшлункової залози за системою ворітної вени надходить у печінку, то 50-60% інсуліну так і не досягають органів-мішеней і піддаються руйнуванню при першому проходженні через гепатоцити, 35-40% інсуліну, що залишилися, елімінуються нирками. У пацієнтів з діабетом, які отримують підшкірні ін'єкції інсуліну, його елімінація має нефізіологічний характер: понад 50-60% інсуліну елімінується нирками і лише 35-40% печінкою.
Механізм дії інсуліну.Інсулін діє на трансмембранні інсулінові рецептори, розташовані на поверхні тканин мішеней (скелетні м'язи, печінка, жирова тканина) і активує ці рецептори.
Інсуліновий рецептор містить 2 субодиниці: -субодиницю, яка розташована із зовнішнього боку мембрани та -субодиницю, яка прошиває мембрану наскрізь. При зв'язуванні інсуліну з рецепторами відбувається їх активація, при цьому молекули рецепторів поєднуються попарно і набувають тирозинкіназної активності (тобто здатність фосфорилювати залишки тирозину в молекулах ряду білків). Активований рецептор піддається аутофосфорилювання і в результаті його тирозинкіназна активність посилюється в десятки разів. Надалі сигнал з рецептора передається двома шляхами:
Негайна відповідь (розвивається за кілька хвилин). Пов'язаний із фосфорилюванням залишків тирозину в білку IRS-2, який активує фосфатидилінозитол-3-кіназу (PI-3 кіназу). Під впливом цієї кінази молекули фосфатидилінозитол біфосфату (PIP2) фосфорилуються до фосфатидилінозитол трифосфату (PIP3). PIP3 активує ряд протеїнкіназ, які впливають на:
активність трансмембранних транспортерів поживних речовин;
активність внутрішньоклітинних ферментів метаболізму вуглеводів та жирів;
транскрипцію у ядрі клітини ряду генів.
Уповільнена відповідь (розвивається за кілька годин). Зумовлений фосфорилюванням залишків тирозину в молекулі IRS-1, яка стимулює мітоген-активовані протеїнкінази (МАРК) і запускає процес росту клітин та синтезу ДНК.
Фізіологічні ефекти інсуліну.Основним ефектом інсуліну є його вплив на транспорт глюкози до клітин. Через мембрану клітин глюкоза проникає шляхом полегшеноготранспорту з допомогою спеціальних переносників – транспортерів глюкози GLUT. Розрізняють 5 видів цих транспортерів, які можуть бути об'єднані у 3 сімейства:
GLUT-1,3,5 – транспортери глюкози в інсуліннезалежні тканини. Для роботи цих транспортерів не потрібний інсулін. Вони мають вкрай високу спорідненість до глюкози (Km1-2 мМ) і забезпечують транспорт глюкози в еритроцити, нейрони мозку, епітелій кишечника та нирок, плаценту.
GLUT-2 – транспортер глюкози в інсулінрегулюючі тканини. Він також не вимагає для своєї роботи інсуліну та активується тільки при високих концентраціях глюкози, оскільки має до неї вкрай низьку спорідненість (Km15-20 мМ). Забезпечує транспорт глюкози в клітини підшлункової залози та печінки (тобто ті тканини, де йде синтез і деградація інсуліну). Він бере участь у регуляції секреції інсуліну у разі підвищення рівня глюкози.
GLUT-4 - транспортер глюкози в інсулінзалежні тканини. Цей транспортер має проміжне спорідненість до глюкози (Km5 мМ), але в присутності інсуліну його спорідненість до глюкози різко підвищується і забезпечує захоплення глюкози клітинами м'язів, адипоцитами, печінкою.
Під впливом інсуліну відбувається переміщення молекул GLUT-4 з цитоплазми клітини в її мембрану (збільшується кількість молекул переносника в мембрані), підвищується спорідненість переносника до глюкози і надходить усередину клітини. Через війну, концентрація глюкози у крові знижується, а клітині зростає.
У таблиці 3 представлено вплив інсуліну на обмін речовин в інсулінзалежних тканинах (печінці, скелетних м'язах, жировій тканині).
Таблиця 3. Вплив інсуліну на обмін речовин в органах мішені.