Проблеми та шляхи вирішення етіотропної терапії ВЗОМТ
А.Л.Тихомиров, С.І.Сарсанія Кафедра акушерства та гінекології л/ф МДМСУ, Москва
Обговорення тактики лікування ВЗОМТ Немає сумнівів, що при виборі препарату для лікування ВЗОМТ клас фторхінолонів залишається, як і раніше, актуальним. Фторхінолони характеризуються широким антимікробним спектром дії, з переважною антибактеріальною активністю, бактерицидним типом дії; фармакокінетикою, що забезпечує високу біодоступність, хороше проникнення в органи, тканини, біологічні рідини та клітини макроорганізму. Мають високу активність проти основних збудників, що зустрічаються в акушерсько-гінекологічній практиці, широким антимікробним спектром: грампозитивні та грамнегативні аеробні та анаеробні бактерії, мікобактерії, мікоплазми, хламідії, рикетсії, боррелії. Надають системну дію при генералізованих інфекціях. Оптимальна фармакокінетика забезпечує не лише високі бактерицидні, а й необхідні терапевтичні концентрації препаратів в органах та різних середовищах організму. Відзначається хороше проникнення фторхінолонів у тканини шлунково-кишкового тракту, сечостатевих та дихальних шляхів, нирки, синовіальну рідину, де концентрації становлять понад 150% по відношенню до сироваткових; показник проникнення фторхінолонів у мокротиння, шкіру, м'язи, матку, запальну рідину та слину становить 50-70%, а в спинно-мозкову рідину, жир та тканини ока – менше 50%. Фторхінолони добре проникають у різні клітини людей (поліморфноядерні нейтрофіли, макрофаги, альвеолярні макрофаги), де їх концентрації в 2-12 разів перевищують позаклітинні концентрації, хороше проникнення фторхінолонів у клітини макроорганізму має важливе значення при лікуванні інфекцій з внутрішньоклітиною. Важливим фактором уЛікування ряду інфекційних хвороб, що передаються статевим шляхом, є дія фторхінолонів на мікроорганізми, стійкі до препаратів інших класів, висока активність щодо мікроорганізмів із внутрішньоклітинною локалізацією, тривалий постантибіотичний ефект. Хороші фармакокінетичні властивості фторхінолонів (швидке всмоктування зі шлунково-кишкового тракту, тривале перебування в організмі, гарне проникнення в органи, тканини та клітини, елімінація нирковим та позанирковим шляхом, великий обсяг розподілу, низьке зв'язування із сироватковими білками) . Важливою особливістю фторхінолонів є повільний розвиток стійкості порівняно з іншими класами антибіотиків. Фторхінолони часто активні щодо штамів, стійких до інших класів антимікробних препаратів, у тому числі і до традиційно застосовуються в урогенекологічній практиці. Фторхінолони мають виражений постантибіотичний ефект, відносно низька токсичність. Відзначено гарну переносимість хворими. Враховуючи проблеми резистентності необхідно відзначити, що фторхінолони - одна з груп антибактеріальних препаратів, що найбільш динамічно розвиваються. Унікальністю антибактеріальної дії фторхінолонів є наявність двох мішеней дії в бактеріальній клітині: ферментів, відповідальних за зміну просторової конфігурації бактеріальної ДНК – ДНК-гіраза (топоізомераза-2) та топоізомерази-IV. ДНК-гіраза каталізує розплетення (негативну суперспіралізацію) бактеріальної ДНК; топоізомераза-IV – здійснює поділ (декатенацію) дочірніх хромосом у процесі реплікації. Інгібування цих ферментів порушує процеси росту та поділу бактеріальної клітини, що призводить до її загибелі. Кожен зцих ферментів складається з чотирьох субодиниць; ДНК-гіраза – з двох gyrА та двох gyrB субодиниць (відповідні гени – gyrА та gyrB); топоізомераза-IV – із субодиниць parC та parE (відповідні гени – parC та parE). Гени обох ферментів локалізовані на бактеріальній хромосомі. Ключовим моментом у дії фторхінолонів стає утворення трикомпонентного комплексу: бактеріальна ДНК – фермент – фторхінолон. Ділянка поліпептидного ланцюга ДНК-гірази або топоізомерази-IV, в якому відбувається зв'язування хінолону та ферменту, отримав назву хінолонової кишені. Таким чином, зазначений комплекс запобігає реплікації бактеріальної ДНК. Рівень антибактеріальної активності хінолонів визначається ступенем їх спорідненості до ферментів топоізомераз. Так, основною мішенню дії хінолонів на грамнегативні мікроорганізми є ДНК-гіраза (топоізомераза-IV має менше значення), у грампозитивних – навпаки. Є також припущення про те, що активність деяких фторхінолонів поширюється на обидва ферменти. Основний напрямок у вдосконаленні фторхінолонових препаратів – розробка сполук з великою спорідненістю до топоізомераз; Головний механізм стійкості до фторхінолонів – зміна структури топоізомераз у результаті мутацій у відповідних генах та амінокислотних замін у молекулах ферментів. Частота виникнення мутацій та формування стійких штамів можливі лише в результаті селекції на фоні дії препаратів. Фторхінолони, що мають приблизно однакову спорідненість до обох топоізомераз, найменше сприяють селекції стійкості. Це пов'язано з тим, що мутації для формування стійкого штаму повинні відбутися одночасно в генах обох ферментів, ймовірність двох мутацій істотно нижче, ніж одиночних. Мутації, що призводять до стійкості до фторхінолонів, виникають спонтанно. Але якщо впливати на бактерію концентрацією антибіотика нижче МПК, то стійкі мутанти пригнічуються, тому що «дикі» штами життєздатніші і перемагають у конкурентній боротьбі. При дії антибактеріальним препаратом з концентрацією в 2-4 рази вище, МПК-чутливі штами гинуть і відбувається селекція стійкості. За дуже високих концентрацій гинуть навіть стійкі мутанти. Очевидно, є концентрації, які можуть повністю запобігти селекції стійкості (Mutation prevention concentration, MPC), і треба прагнути до дозування режимів, які могли б повністю забезпечити MPC в крові. Отже, селекція стійкості відбувається у діапазоні концентрацій антибіотика у крові між МПК і MPC («вікно селекції мутації») (С.В.Сидоренко. Державний науковий центр з антибіотиків, Москва, РФ). При вивченні левофлоксацину відмічено низький ризик розвитку до нього резистентності. Так, клінічно значуща резистентність до левофлоксацину виникає лише після трьох мутацій мікроорганізму, що є малоймовірним. Це підтверджено у дослідженні К.Yamaguchi та співавт., в якому показано, що чутливість мікроорганізмів до левофлоксацину за 5 років його широкого застосування не змінилася і становить понад 90% як для грамнегативних, так і для грампозитивних збудників. З огляду на підсумки застосування офлоксацину в клінічній практиці, наприкінці 80-х років. важливою подією у групі фторхінолонів стало виділення в самостійний препарат його чинного початку, що отримав міжнародну назву левофлоксацин, який зарекомендував себе як оптимальний фторхінолон, враховуючи в сукупності його ступінь активності, безпеку (переносність), особливості фармакокінетики, наявністьпероральної та ін'єкційної лікарських форм. З точки зору стереохімії, офлоксацин являє собою рацемічну суміш (1:1) двох оптично активних ізомерів: