Результати преклінічних випробувань

РЕЗУЛЬТАТИПРЕКЛІНІЧНИХВИПРОБУВАНЬ

Класичним прикладом гормонального впливу фітоестрогенів на ссавців стала «конюшинна хвороба» - безпліддя у овець, викликане ізофлавоноїдами, що містяться в конюшині.

У 1946 р. у овець Австралії, випас яких вироблявся на пасовищах, багатих червоною конюшиною(Trifoliumsubterranium),було описано стан, назване «конюшинною хворобою» і порушенням функції яєчників, що характеризувалося, з різким зниженням плодючості, аж до безпліддя. Конюшинну хворобу пов'язали з переважанням у їжі тварин конюшини, багатої куместролом і попередниками еква фомононетином і дейдзеїном [44, 51]. Як виявилося, ізофлавоноїди становлять 5% сухої маси цього виду рослини. Велику кількість куместролу та інших фітоестрогенів виявили також у люцерні. Пізніше симптоми «конюшинної хвороби» були описані у великої рогатої худоби, кроликів та деяких видів оленів. Крім того, у самок тварин, що харчувалися багатими ізофлаво ноїдами рослинами, відзначено появу (поза вагітністю) ознак лактації; це явище спостерігалося навіть у самців [50]. У баранів, які харчувалися конюшиноюTrifoliumsubterranium,відзначили зниження концентрації сперматозоїдів в еякуляті [32]. Швидше за все, в механізмі описаних розладів основним є порушення рецепції ендогенних естрогенів гормоночутливими клітинами гіпоталамуса, внаслідок інтенсивного зв'язування з ними фітоестрогенів.

К.FaberіС.Hughes[21] давали новонародженим щурам з їжею геністеїн, а в постпубертатномувіці чи кастирувала самок. Після цього вони вводили їм гонадотропін-рилізинг-гормон вивчення реакції на нього гіпофіза. Автори встановили, що результатом неонатального введення геністеїну було збільшення розмірів ядер преоптичної зони гіпоталамуса. Наступна реакція на гонадотропін-рилізинг-гормон у статевозрілих щурів з віддаленими яєчниками залежала від кількості введеного в неонатальному віці геністеїну: чим вища доза цього фітоестрогену, тим слабше проявлялася реакція гіпофіза на введення рилізинг-гормону.

1) розвиток органів репродуктивної системи експериментальних тварин у внутрішньоутробному та неонатальному періодах залежить від тривалості застосування фітоестрогенів;

2) фітоестрогени діють у критичні періоди пре- та постнатального онтогенезу репродуктивних органів.

У дослідах на щурах вдалося показати, що згодовування тваринам їжі, що містить значні кількості соєвих бобів, багатих на геністеїн і дейдзеїн, достовірно знижує частоту виникнення експериментального («бензантраценового») раку молочної залози, а також гальмує розвиток пухлини, що вже виникла [13, 36]. Для уточнення характеру дії фітоестрогенів на естрогензалежні структури залучено також модель культури естрогенчутливих клітин раку молочної залози людини лініїMCF-1таT-MD[19, 28, 41]. Виявлено, що фітоестрогени ентеролактон, зирелінон, геністеїн і біоканін А виявили властивості як інгібіторів, так і стимуляторів росту злоякісних клітин від vitro.При цьому характер дії використаних фітоестрогенів залежав від їх концентрації: при високих значеннях концентрації (понад 10 мМ) відбувалося гальмування росту клітин, при низьких – стимуляція. Позначенотакож, що при введенні в культуральне середовище естрадіолу стимулюючий ефект фітоестрогенів не виявлявся. Він пригнічувався також за допомогою тамоксифену - препарату, що володіє антиестрогенними властивостями.

В умовах культури клітин раку молочної залози виявлено також здатність фітоестрогенів впливати на експресію онкогенів і трансформуючих факторів росту. Це встановили [42] для дейдзеїну, екволу, метанрезинолу, ізо-секоцирезинолу і ентеролактону щодо експресії сімейства генів Src ретровірусів, відповідальних, зокрема, за розвиток раку молочної залози мишей. При вмісті трансгенних мишей - носіїв онкогенус-пеї (erbB2)на дієті, багатій харчовими рослинними волокнами, відмічено зменшення частоти спонтанного виникнення пухлин молочної залози [45]. Двтори пов'язують це зантиестрогенноюдією фітоестрогенів, що містилися в їжі.

Вище було зазначено, що лігнани та ізофлавоноїди впливають на активність ферментів ароматазної системи і можуть таким чином уповільнювати конверсію андростендіону в естрон, тобто знижувати ризик виникнення естрогензалежного раку молочної залози [28, 33]. Враховуючи, однак, наявність різноспрямованої дії фітоестрогенів (агоністичну або антагоністичну) по відношенню до ендогенних естрогенів, останнім часом висловлюється думка і про можливість придбання ними, зокрема зиреліноном (за певних умов) канцерогенних властивостей.

Експериментальні дані були отримані щодо залежності розвитку раку передміхурової залози від характеру харчування. Спроби в експерименті на мишах запобігти за допомогою куместролу розвитку в неонатальному періоді диспластичних процесів у передміхуровій залозі введеннямвагітним самкам діетилстильбестролу не увінчалися успіхом. Однак розвиток цих процесів у потомства запобігало, якщо самки з моменту зачаття знаходилися на дієті, що містить значну кількість продуктів із сої [37]. При індукції раку передміхурової залози в експерименті у статевозрілих щурів відмічено, що латентний період розвитку пухлини збільшувався при утриманні тварин на дієті, багатій на геністеїн і дейдзеїн.

Представлені експериментальні дані дозволяють зробити висновок про те, що фітоестрогени здатні модулювати специфічні відповіді тканин-мішеней репродуктивних органів і, отже, впливати на рецепцію, продукцію і метаболізм ендогенних гормонів, а також на їх дію на клітинному рівні. При цьому залежно від рівня в організмі ендогенних естрогенів, метаболічних форм фітоестрогенів, здібності(affinity)останніх зв'язуватися з рецепторами, стану репродуктивної системи в момент впливу, особливостей введення (одноразово, дробово, довго) вони можуть виступати в ролі як агоністів, так і антагоністів власних естрогенів організму. Властивості агоністів та антагоністів ендогенних стероїдів залежать у фітоестрогенів та від їх дози (концентрації) – чим вона вища, тим більше виражений антиестрогенний ефект.

Хоча вплив фітоестрогенів виявляється, як правило, мінімальним, за певних умов він може викликати порушення статевого циклу та репродуктивної функції. Однак для повнішого уявлення про характер цих процесів потрібні подальші дослідження.