Роль бісфосфонатів при раку передміхурової залози, Сайт урологів Білорусі
Поляков С.Л., Ролевич А.І.
Захворюваність на рак передміхурової залози (РПЗ) в Республіці Білорусь за останні 10 років збільшилася майже в 2 рази з 19,1 (1996 р.) до 36,7 на 100 000 населення в 2005 [1]. На жаль, все ще у великому відсотку випадків виявляються поширені форми РПЗ, у більшості яких є віддалені метастази, переважно в кістках скелета, Крім того, у значної кількості хворих на локалізований та місцево-поширений РПЗ метастази в кістках розвиваються в процесі лікування. Таким чином, в Республіці Білорусь є значна кількість хворих на РПЗ із злоякісним ураженням кісткової системи.
У хворих на РПЗ з віддаленими метастазами ризик кісткових ускладнень вищий, порівняно з хворими, які мають інші злоякісні новоутворення. По-перше, у хворих, які довго одержують гормональну терапію, частіше відзначається клінічно значуще зменшення кісткової маси [2]. По-друге, метастатична ураження кісткової тканини викликає місцеві та системні порушення метаболізму в кістковій тканині, що ведуть до порушення цілісності кістки.
Кісткові метастази є найчастішою причиною вираженого больового синдрому у хворих на РПЗ, який нерідко вимагає проведення паліативної променевої терапії на хворобливу зону. Крім того, кісткові метастази можуть призводити і до інших скелетних ускладнень, таких як патологічні переломи, компресія спинного мозку і необхідність ортопедичних операцій для лікування або запобігання функціональній недостатності кісток, що несуть вагу тіла людини. Всі ці ускладнення ведуть до суттєвого погіршення якості життя хворих на РПЗ.
Виходячи з цього, основною метою лікування хворих на РПЗ з кістковими метастазами є мінімізація руйнування кістки та запобіганнявищеописаних кісткових ускладнень. Це може забезпечити більш високу якість життя хворих на РПЗ та запобігти швидкому погіршенню їх статусу (загального стану), що в ряді випадків може продовжити життя деяким пацієнтам.
Історично бісфосфонати широко використовувалися у хворих на рак молочної залози з ураженням кісток скелета. До появи золедронової кислоти цей клас препаратів не приносив клінічно суттєвої користі у хворих на РПЗ та інші солідні пухлини. Тільки в останні роки було виявлено, що золедронова кислота є єдиним бісфосфонатом, що має доведену ефективність у хворих з кістковими метастазами РПЗ.
БІСФОСФОНАТИ
Бісфосфонати – це група препаратів, що є аналогами пірофосфату, в яких кисень у ланцюзі фосфор-кисню-фосфор замінений на вуглець, що забезпечує зв'язок з цих речовин з мінеральною поверхнею кістки.
Різні модифікації у структурі ланцюга, що забезпечує взаємодію Космосу, визначають ефективність різних бісфосфонатів. Бісфосфонати першого покоління – етидронат та клодронат – вважаються найменш ефективними. З цих двох препаратів клодронат використовується найбільш широко, переважно для усунення болю в кістках, викликаних їх метастатичним ураженням. Памідронат – бісфосфонат другого покоління, який часто застосовується для профілактики скелетних ускладнень при раку молочної залози та множинні мієломи [3]. Препарати третього покоління – ібандронат та золедронат (золедронова кислота) – більш ніж у 100 разів ефективніші за клодронат, що дозволяє призначати їх у значно менших дозах, та вводити внутрішньовенно у вигляді менш тривалих інфузій (15 хв проти 120 хв для клодронату та паміронату).
Прийом бісфосфонатів внутрішньо має суттєвінедоліки через погану всмоктування препарату в кишечнику (менше 5% від прийнятої дози) та необхідність відстрочення приймання їжі після прийому.
МЕХАНІЗМ ДІЇ БІСФОСФОНАТІВ
У кісткових метастазах відбувається руйнування кісткової тканини остеокластами під впливом стимулюючої дії пухлинних клітин за допомогою різних факторів, до яких відносяться: споріднений з паратиреоїдним гормоном пептид, інтерлейкін-6, -1, фактор некрозу пухлини-α і макрофагальний запальний протеїн-1α [5]. Таке руйнування кістки відбувається як і остеолітичних, і остеобластических метастазах і зрештою призводить до кістковим ускладненням раку. Резорбція кістки може набувати генералізованого характеру при розвитку вторинного гіперпаратиреоїдизму через гіпокальціємію, спричинену посиленим остеобластичним процесом у кістках [6]. Гормональна антиандрогенна терапія, що призводить до остеопорозу, може сприяти цьому руйнуванню кістки та прогресуванню кісткових метастазів [7].
У хворих на РПЗ з кістковими метастазами збільшується рівень маркерів кісткової освіти та руйнування, і цей рівень загалом пропорційний поширеності ураження скелета [8]. Бісфосфонати виявляють свою дію шляхом прямої та непрямої інгібції остеокластів. У процесі остеолізу остеокласти поглинають фіксовані на поверхні кістки бісфосфонати, що призводить до порушення функції остеокластів та уповільнення остеолізу. Крім того, бісфосфонати можуть впливати на функцію остеокластів опосередковано шляхом зміни сигналу від остеобластів до остеокластів. Таким чином, бісфосфонати уповільнюють резорбцію кістки і можуть призводити до швидкого зниження рівня маркерів кісткового руйнування, причому ступінь зниження корелює зі ступенем зменшення болю [9].
РОЛЬ БІСФОСФОНАТІВ ВПРОФІЛАКТИКА І ЛІКУВАННЯ ОСТЕОПОРОЗУ ПРИ РПЖ
Гормональна терапія РПЗ, як правило, має на увазі досягнення низьких значень рівня тестостерону в крові. Численні спостереження показують, що зниження рівня тестостерону негативно впливає на кісткову тканину. Так, протягом перших років гормональної терапії мінеральна густина кісткової тканини (МПКТ) знижується на 3-5% на рік. Цей вторинний остеопороз збільшує ризик перелому, переважно стегнової кістки, у 12 разів [2, 10, 11].
У низці досліджень показано, що бісфосфонати третього покоління ефективні у лікуванні вторинного остеопорозу, спричиненого гормонотерапією. У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 106 хворих на РПЗ без віддалених метастазів, які отримують гормонотерапію, призначалися 4 15-хвилинні інфузії 4 мг золедронової кислоти з інтервалом 3 міс. чи плацебо [12]. У хворих із групи золедронової кислоти МПКТ у поперековому відділі хребта збільшилася на 5,6%, тоді як у контрольній групі цей показник зменшився на 2,2%. Відмінностей між групами у частоті виражених побічних ефектів був, зокрема і з функції нирок.
Менш часте введення золедронової кислоти або призначення менших доз препарату також може бути ефективним. Так, у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні золедронової кислоти або плацебо у постменопаузальних жінок зі зниженням МПКТ введення цього бісфосфонату в дозі 4 мг 1 раз на рік або 0,25-1 мг 1 раз на 3 міс. значно збільшило МПКТ проти плацебо [13].
Ефективність памідронату в лікуванні вторинного остеопорозу у хворих на РПЗ також була оцінена та підтверджена в рандомізованих дослідженнях. Так, одноразова інфузія 90 мг памідронату призводила до збільшення МПКТ порівняно з плацебо в невеликому.подвійному сліпому рандомізованому перехресному дослідженні [14]. В іншому, більшому дослідженні внутрішньовенне введення 60 мг памідронату 1 раз на 3 міс. запобігало зниження МПКТ, хоч і не збільшувало її в порівнянні з вихідним рівнем [15].
РОЛЬ БІСФОСФОНАТІВ У ЛІКУВАННІ КІСТКОВИХ БОЛІВ У ХВОРИХ РПЖ
Нерандомізовані дослідження, які використовували памідронат, також спочатку показали ефект, що обнадіює [23, 24]. Однак у сукупному аналізі двох великих рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, спонсорованих фармацевтичною компанією Novartis, які використовували однакову схему – внутрішньовенні інфузії 90 мг памідронату кожні 3 тижні. протягом 27 тижнів. або плацебо у 378 хворих на РПЗ з кістковими болями внаслідок метастазів – не виявлено суттєвої різниці в групах плацебо та памідронату в динаміці болю та частоті кісткових ускладнень [25].
У невеликому нерандомізованому дослідженні Heidenreich з співавт. [26] оцінили ефективність ібандронату при симптоматичному РПЗ. Кістковий біль зменшився у 92% хворих, що супроводжувалося поліпшенням загального стану за шкалою Карновського з 55% до 80%.
РОЛЬ БІСФОСФОНАТІВ У ПРОФІЛАКТИЦІ КІСТКОВИХ ОСЛОЖНЕНЬ
Прогресування метастазів у кістках скелета у хворих на РПЗ може призводити до ряду ускладнень, що призводять до суттєвого зниження якості життя. Ці ускладнення включають розвиток патологічних переломів, компресію спинного мозку, необхідність у виконанні стабілізуючих ортопедичних операцій, проведенні паліативної дистанційної променевої терапії, або зміні протипухлинної терапії для лікування кісткових болів. Частота цих ускладнень окреслюється число ускладнень протягом певного проміжку часу, зазвичай 1 року.
Єдинимдослідженням III фази, що довело ефективність золедронової кислоти у запобіганні кістковим ускладненням, було дослідження Novartis 039 [27, 28]. У ході дослідження 643 хворих на РПЗ з кістковими метастазами та документованим прогресуванням на тлі гормональної терапії випадково розподілилися у дві групи: у досліджуваній групі проводилося стандартне лікування плюс золедронова кислота (4 або 8 мг) у вигляді 15-хвилин. внутрішньовенної інфузії 100 мл розчину кожні 3 тижні. протягом 15 міс., у контрольній групі проводилося стандартне лікування плюс плацебо. Всі хворі отримували 500 мг кальцію та 400-500 МО вітаміну D щодня. Критерієм ефективності була частота скелетних ускладнень. Після початку дослідження дозу 8 мг було знижено до 4 мг через ризик ниркових ускладнень при введенні золедронової кислоти у цьому дозуванні.
Аналіз результатів дослідження після 15 місяців. після його початку показав, що золедронова кислота (4 мг) значно перевершувала плацебо ефективності щодо зниження кісткових ускладнень. Так, у досліджуваній групі кількість хворих з ≥ 1 кістковим ускладненням знизилася на 25% порівняно з плацебо (з 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а кількість хворих з патологічними переломами знизилася на 41% (З 13% до 22%; p = 0,015). Більш того, кількість хворих з кістковими ускладненнями кожного типу була меншою у групі золедронової кислоти. Введення золедронової кислоти також продовжило час до першого скелетного ускладнення більш ніж на 3 місяці. (Рис. 2; p = 0,011) [27]. Хоча інтенсивність болю з часом збільшилася в обох групах, у групі золедронової кислоти кісткові болі менш виражені.
Частота побічних ефектів золедронової кислоти не перевищувала частоту побічних ефектів інших азот-бісфосфонатів, що містять [29]. Незважаючи на ризик нирковоїнедостатності при використанні золедронової кислоти, у дослідженні не було різниці між групами за частотою підвищення креатиніну. Єдиними побічними ефектами, за частотою яких групи плацебо та золедронової кислоти відрізнялися, були слабкість, анемія, міалгія та пірексія, що стосуються грипоподібного синдрому.
Результати цього дослідження стали підставою для схвалення Адміністрації з ліків і продуктів харчування (FDA) США в 2002 р. золедронової кислоти (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лікування хворих на РПЗ з кістковими метастазами, що прогресує на тлі гормонального лікування [30].
РОЛЬ БІСФОСФОНАТІВ У ПОПЕРЕДЖЕННІ КІСТНИХ МЕТАСТАЗІВ РПЖ
Існує ряд спостережень, що дозволяють обґрунтувати можливість профілактичного використання бісфосфонатів для запобігання розвитку та прогресуванню кісткових метастазів РПЗ. Так, у клітинних лініях РПЗ памідронат індукує загибель клітин раку, а золедронова кислота пригнічує їх зростання [31]. Бісфосфонати можуть перешкоджати адгезії пухлинних клітин до кісткового матрикса і знижувати їхній інвазивний потенціал [32, 33]. Застосування бісфосфонатів може знижувати кількість остеолітичних метастазів у мишей з індукованим РПЗ [34].
Єдиним закінченим клінічним дослідженням впливу бісфосфонатів на виживання при гормоночутливому РПЗ є протокол MRC PR05, який включав 311 хворих на РПЗ з метастазами в кістках, які отримують гормональну терапію. Ці хворі були рандомізовані до групи прийому 520 мг клодронату внутрішньо протягом 3 років або плацебо [35]. В результаті було виявлено тренд до збільшення виживання у групі клодронату (відносний ризик 0,81; p = 0,14). У групі клодронату медіана виживання становило 36,8 міс. проти 28,4 міс. в групіплацебо. Аналіз у підгрупах показав, що чим раніше починалася терапія клодронатом, тим вищою була ймовірність збільшення виживання. Враховуючи невеликі розміри дослідження, ці спостереження диктують необхідність проведення подальших досліджень у цій галузі.
ВИСНОВОК
Бісфосфонати довели свою ефективність у профілактиці та лікуванні остеопорозу, усуненні кісткових болів та запобіганні кістковим ускладненням. В даний час золедронова кислота входить до стандартів лікування поширеного РПЗ у багатьох економічно розвинених країнах. Висока вартість бісфосфонатів останнього покоління не дозволяє широко використовувати їх переваги, проте додаткове вивчення дешевших бісфосфонатів може призвести до обґрунтування їхньої ефективності у хворих на РПЗ.