РОЛЬ ІОННИХ ПРОЦЕСІВ І Внутрішньоклітинних речовин у пластичності нейронів
Щоб зрозуміти, що відбувається у нейроні під час звикання чи сенситизації, і навіть асоціативного навчання, слід розглянути іонний механізм нормальної передачі сигналу через хімічний синапс від однієї нейрона до іншого. Під час генерації ПД іони натрію та кальцію входять у клітину, а іони калію виходять із неї. Калієвий струм із клітини створює хвилю гіперполязизації, яка обриває ПД та ВПСП. ПД поширюється від соми вздовж аксона за допомогою потенціал-залежних
Постсиналтична клітинаа
Мал. 29.Найважливіші події, що відбуваються в хімічному синапсі після прибуття імпульсу до закінчення аксона.
а - потенціал дії відкриває каналидля входу Са" в пресинаптичне закінчення;б -синаптичні бульбашки зливаються зпресинаптичної мембраною, вивільняючи прице медіатор;в -медіаторзв'язується з білками постсинаптичної мембрани, змінюючиїх конформацію;г -після>видалення медіатора з щілини постсинаптичні білки повертаються у вихіднийстан (за Б. Альбертсу та ін., 1994).
натрієвих каналів, які відкриваються та закриваються у міру руху нервового імпульсу. Коли ПД досягає закінчення аксона, під його впливом відкриваються потенціал-залежні кальцієві канали, що знаходяться в мембрані закінчення аксона. Іони Са входять в аксон, в результаті чого в синаптичну щілину викидаються кванти медіатора. На рис. 29 представлено кінцеву ланку вивільнення медіатора синаптичну щілину. Синаптична передача здійснюється за допомогою вивільнення ме-
Особлива функція іонів кальцію у передачі сигналу пояснюється тим, що він у пресинаптичному нейроні запускає ланцюжок біохімічних процесів, який збільшує числоактивованих Са 24 ^ каналів. Це створює ефект посилення викиду медіатора із пресинаптичного закінчення. Послідовність біохімічних подій, що розгортаються в пресинаптичному нейроні після входу в нього іонів Са 2 "*", має такий вигляд. У нейроні для іонів Са 2 ^ існує внутрішній рецептор - каль-модулін. Це специфічний білок, з яким кальцій утворює комплекс. Виникнувши, останній активуєфермент аденілат-циклазу.З її допомогою зАТФ синтезуєтьсяцинічний адено-зинмонофосфат (цАМФ),активує протеїнкінази.Проте-інкіназа Афосфорилює білки потенціал-незалежних кальцієвих каналів у результаті приєднання до них фосфатної групи. Це відкриває додаткове число Са-каналів. У клітину входить ще більше іонів кальцію, що додатково збільшує вихід медіатора з нейрона.Іони кальцію, як і цАМФ, виконують роль посередниківу викиді медіатора з пресинаптичної мембрани. Робота клітинного апарату, що забезпечує перетворення ПД вихід медіатора і тим самим передачу сигналу через хімічний синапс від нейрона до нейрона, представлена на рис. 30 (вхід I).
Цей апарат клітини, що забезпечує передачу сигналу від нейрона до нейрона, використовується і для тривалих змін синаптичної провідності, пов'язаних з навчанням: звиканням, сенситизацією, а також з асоціативним навчанням, головним чином на початковому його етапі. Критична роль цих процесах належитьмодулюючим нейронам.Вони мають свій вхід до цього клітинного апарату — вхідII (див. рис. 30). У молюсків це серотонінергічні нейрони. Внутрішньоклітинною мішенню для серотоніну,так як для комплексу кальцій+кальмодулін, є аденілатциклаза, за рахунок якої заденозинтрифосфа-та(АТФ) — універсального джерела енергії для біохімічес-
Вхід II,
(ефект серотонін-)
Відкриття потенціал-залежних Са-каналів
ЦАМФ
Мал. 30. Основні етапи фосфорилювання Са^- і К-каналів, що забезпечує короткочасну зміну провідності синапсу.
ких процесів синтезується циклічний аденозинмонофосфат(цАМФ).За рахунок подвійної дії на аденілатциклазу Са 2 ^ і серотоніну зростає утворення цАМФ.Активовані кінази фосфорилюють білки іонних каналів. Кіназа А взаємодіє з білками кальцієвих каналів і відкриває для входу іонів кальцію.Кіназа С фосфорилює білки калієвих каналів,викликаючи
Серотонін активує рецептори
Мал. 31.Залежне від активності пресинаптичне полегшення у аплізії (за Е. Кенделем і Р. Хокінса, 1992).
Події, що розгортаються на постсинаптичному нейроні у ссавців у ситуації навчання, пов'язані з особливою групою рецепторів, медіатором для якої є глутамат. Серед них розрізняють NМ^А-рецептори (вони селективно активуються синтетичним аналогом глутамату Т-метил-0-аспартатом) іне- NМ^А-рецептори. Канали, пов'язані з NМ^А-рецепторами, мають подвійні ворота, що відкриваються при виконанні двох умов: мембрана має бути сильно деполяризована, а до рецептора повинен приєднатися медіатор глутамат (рис. 32). Канали, пов'язані з ММОА-рецепторами, перебуваючи у відкритому стані, пропускають дуже великий потікіонів Са 2 "*". Ця відмінна особливість дуже важлива для механізму пам'яті. Не-КМОА-рецептори, реагуючи на глутамат, одразу відкривають кальцієві.
Сильна реакція мотонейрону
Мал. 33.Механізмпередачі сигналу від сенсорного нейрона до моторного, що бере участь у втягуванні зябра у аплізії при звиканні (а) та син-ситизації(б)(за Б. Альбертсом та ін, 1994).
потенціації. Показано, щоNМ^А-рецептори відіграють ключову роль у довготривалій потенціації.Якщо такі канали селективно блокувати за допомогою спеціального інгібітора, то довготривала потенціація не відбувається,хоча синаптична передача не порушується. 5>При цьому тварина втрачає здатність дотому виду навчання, який пов'язаний з гіпокампом. Штучно регулюй-146
руя внутрішньоклітинний рівень іонів Са 24 ', можна посилити потен-ціацію або запобігти її. Іони Са 24', увійшовши в постсинапти" ческуто клітину, з'єднуються з кальмодуліном і в кінцевому рахунку активують залежні від нього кінази. Передбачається, що кінази стимулюють синтез ретроградного месенджера, який проникає в пресинаптичний нейрон і там додатково посилює ви .
Іонні процеси при сенситизації та звикання в системі сенсорний нейрон - моторний нейрон, що відповідає за виконання рефлексу втягування зябра у аплізії (за результатами дослідів Е. Кендела), схематично представлені на рис. 33. При сенситиза-дії, яку можна викликати у молюска ударами по голові, активуються модулюючі нейрони. Вони утворюють на пресинаптичних закінченнях сенсорного нейрона синапси, що виділяють серотонін. Серотонін через аденілатциклазу, з якою він взаємодіє, призводить до інактивації калієвих каналів, що створює умови для подовження ПД у сенсорного нейрона. В результаті сенсорний нейрон може виділяти більше нейромедіатора у синаптичну щілину, ніж зазвичай. Аналогічний ефект сенситизації у цих же нейронів можна отримати, прикладаючи серотонін.безпосередньо до їхньої мембрани.
При звиканні повторюване збудження сенсорних клітин (роздратування сифона) змінює білки іонних каналів в такий спосіб, що приплив Са 24 " в клітину падає з допомогою інактивації кальцієвих каналів і кількість медіатора, що вивільняється, в синаптичну щілину зменшується.
Розглянуті вище звикання та сенситизація – дуже прості форми навчання. При асоціативному навчанні процеси, які у нервових клітинах, значно складніші. Однак нейронні механізми пластичності та пов'язані з ними іонні процеси, що визначають сенситизацію та звикання, використовуються і в системі асоціативного навчання. Так, події, що розгортаються у нейроні під час сенситизації, можуть бути виявлені на початковому етапі асоціативного навчання нейрона.
Відмінною особливістю асоціативного навчання є наявність підкріплення, в ролі якого може виступати сильне безумовне роздратування; - Формування асоціації у нейронів передбачає наявність конвергенції підкріплюючого подразника і майбутнього умовного сигналу. Механізми умовного рефлексу детально були вивчені нейронах молюсків. Особливо слід зазначити внесок, який зробили роботи Е. Кендела та його колег, виконані на морському молюску аплізії. У молюска є простий безумовний оборонний рефлекс
Е, Кендел і Р. Хокінс (1992) так описують результати своїх досліджень щодо вироблення умовного оборонного рефлексу в аплізії. Безумовний подразник - електричний удар по «хвості» - активує модулюючі нейрони, що виділяють серотонін.Таким чином, безумовний подразник представлений в сенсорному нейроні опосередковано через модулюючі нейрони.активністю. Пунктомїх конвергенції в сенсорному нейроні є аденілатциклаза, активація якої через двавходу створює ефект, аналогічний сенситизації.Підвищення провідності через синапс у пресинаптичному нейроні, що виникає при асоціативному навчанні за рахунок збігу активуючих впливів, що надходять через різні входи, вимагає від них дотримання певних тимчасових відносин. Умовний сигнал повинен випереджати дію безумовного деякий критичний інтервал часу. Це правило тимчасових відносин умовного та безумовного подразників було сформульованоІ.П. Павловим. Для умовного рефлексу втягування зябра час випередження умовним сигналом безумовного становить близько 0,5 с. Модулюючі нейрони, активовані больовим роздратуванням «хвоста» і діючі як підсилювачі, викликають більшу пре-синаптичну полегшення сенсорних нейронів, якщо останні незадовго до цього перебували в активному стані. Стимуляціяж одних модулюючих нейронів викликає менше синапті-