Синдром Бругада, EUROLAB, Наукові статті
Л. М. Макаров, доктор медичних наук
Дитячий науково-практичний центр порушень ритму серця МОЗ РФ, Московський НДІ педіатрії та дитячої хірургії МОЗ РФ, Москва
Раптова смерть - найгрізніше прояв захворювань серцево-судинної системи. Основними причинами раптової серцевої смерті у дорослих можна вважати ішемічну хворобу серця та інфаркт міокарда, проте в останні роки все більшої гостроти набуває проблема раптової смерті у відсутності явних захворювань міокарда чи коронарних судин, особливо у молодому віці.
Сьогодні накопичено достатню кількість даних про природу захворювань, пов'язаних із ризиком раптової смерті. Визначено, що багато хто з них генетично детермінований, а це становить особливу небезпеку, тому що під загрозою знаходиться не тільки хворий, у якого виявили захворювання, але і його діти та близькі родичі. Дані захворювання поки що вкрай рідко виявляються у звичайній клінічній практиці. Хворі вмирають, як правило, не у спеціалізованих стаціонарах, а вдома чи на вулиці, і лікареві поліклініки чи бригаді швидкої допомоги залишається констатувати смерть. У цьому ставиться досить невизначений діагноз: гостра серцево-судинна недостатність. При аутопсії не виявляється уражень м'яза серця чи коронарних судин. У дітей, хоч як парадоксально, найчастіше посмертно діагностується гостра респіраторна вірусна інфекція, мінімальними проявами якої намагаються пояснити раптову смерть. Все це дає підстави стверджувати, що у великих українських клініках відсутній достатній досвід спостереження та виявлення цих хворих. Увага фахівців-кардіологів нерідко привертають лише перші симптоми захворювання, насамперед синкопе та нападисерцебиття. Однак нерідко першим та останнім проявом захворювання є раптова смерть.
Офіційна дата відкриття синдрому - 1992 рік. Саме тоді іспанські кардіологи, брати П. і Д. Бругада, що працюють в даний час в різних клініках світу, вперше описали клініко-електрокардіографічний синдром, що поєднує часті сімейні випадки синкопальних станів або раптової смерті внаслідок поліморфної шлуночкової тахікардії, та реєстрацію спеціальних спеціалістів.
Переважний вік клінічної маніфестації СБ — 30-40 років, проте вперше цей синдром був описаний у трирічної дівчинки, яка мала часті епізоди втрати свідомості та згодом раптово загиблої, незважаючи на активну антиаритмічну терапію та імплантацію кардіостимулятора. Клінічна картина захворювання характеризується частим виникненням синкопе на тлі нападів шлуночкової тахікардії та раптовою смертю, переважно уві сні, а також відсутністю ознак органічного ураження міокарда при аутопсії.
Крім типової клінічної картини при СБ виділяють специфічний електрокардіографічний патерн. Він включає блокаду правої ніжки пучка Гіса, специфічне піднесення сегмента ST у відведеннях V1-V3, періодичне подовження інтервалу PR, напади поліморфної шлуночкової тахікардії під час синкопе. Виділяються такі клініко-електрокардіографічні форми синдрому Бругада:
Характерно, що типовий ЕКГ-патерн частіше реєструється у хворих у період перед розвитком фібриляції шлуночків, що свідчить про необхідність динамічного спостереження за хворими з підозрою на СБ. При пробі з дозованим фізичним навантаженням та лікарській пробі з симпатоміметиками (ізадрин) ЕКГ-прояви СБ зменшуються, тоді якпри пробі з повільним внутрішньовенним введенням антиаритмічних препаратів, що блокують натрієвий струм, збільшуються. Відповідно до стандартного протоколу обстеження хворих з підозрою на СБ, рекомендується використовувати для проб такі антиаритмічні препарати: гілуритмал (аймалін) у дозі 1 мг/кг, новокаїнамід (прокаїнамід) у дозі 10 мг/кг або флекаїнід у дозі 2 мг/кг. Необхідно враховувати, що при введенні зазначених препаратів у хворих на СБ можуть розвиватися небезпечні шлуночкові тахіаритмії, аж до фібриляції, тому проводитися такі проби повинні за умови повної готовності до екстреної допомоги. Але, незважаючи на це, проби на сьогоднішній день — найдостовірніший критерій виявлення небезпечного, загрозливого для життя захворювання, що вимагає постійного спостереження та багаторічної антиаритмічної терапії. При проведенні інвазивного електрофізіологічного дослідження (ЕФІ) у хворих на СБ часто індукуються шлуночкові аритмії, проте ЕФІ навряд чи можна вважати «золотим стандартом» діагностики повної клінічної форми синдрому. До 1992 року нерідко описувалися випадки спостереження молодих хворих із типовим ЕКГ-патерном СБ, синкопальними станами та нормальними показниками ЕФІ. Надалі такі хворі, залишені без лікування, раптово гинули (Mandell W., 1985).
Останніми роками у діагностиці хворих із ризиком небезпечних шлуночкових аритмій, особливо «мікроаномалій ЕКГ», значно зросла роль стандартної електрокардіографії. Так, у пацієнтів із СБ, за нашими спостереженнями, нерідко реєструється епсілон-хвиля - eW, що характеризує уповільнену деполяризацію в області вивідного тракту правого шлуночка. Ця ознака є «великим» діагностичним критерієм іншого захворювання, пов'язаного з високим ризиком раптової смерті, —аритмогенної дисплазії правого шлуночка Однак, враховуючи єдине джерело виникнення аритмії при обох захворюваннях - вивідний тракт правого шлуночка, його можна віднести і до діагностично значимих ЕКГ-проявів СБ. У хворих із ризиком раптової смерті велика увага приділяється подовженню інтервалу QT як фактору ризику шлуночкових аритмій. Однак ряд спостережень, що проводилися останнім часом, показав, що проаритмогенну роль відіграє і вкорочення QT, що спостерігається саме у хворих на РХ та ідіопатичної фібриляції шлуночків. Пропонується навіть термін "синдром укороченого інтервалу QT" (Gussak I., 2000). Наші спостереження свідчать про те, що у всіх хворих з СБ відзначені значення інтервалу QT менше 50%, а у найбільш тяжких хворих - менше 5. Ці зміни можуть бути пов'язані з особливостями електрофізіології кардіоміоциту при СБ - значним укороченням 2-ї фази потенціалу дії в епікард правого шлуночка (при подовженні інтервалу QT задіяний протилежний електрофізіологічний механізм). Очевидно, асинхронізм реполяризації будь-якої природи підвищує аритмогенну готовність міокарда. При холтерівському моніторуванні може відзначатись високий циркадний індекс (ЦІ – відношення середньої денної до середньої нічної ЧСС) – понад 1,45 (норма від 1,24 до 1,44).
Ступінь поширеності синдрому поки що неясна. Так, в одній із областей Бельгії поширеність СБ становила 1 на 100 000 жителів (Brugada P., 1999). За даними японських дослідників, які проаналізували 22 027 електрокардіограм з популяції, поширеність ЕКГ-патерну СБ у цій країні склала 0,05-0,6% у дорослих і 0,0006% (аналіз 163 110 електрокардіограм) у дітей (Tohyou J. та співавт. ., 1995; Hata Y. та співавт., 1997).
Однак реальна частота народження захворюванняпоки що не визначена, особливо в деяких етнічних групах. Подібні до РБ електрокардіографічні зміни описані при синдромі раптової незрозумілої смерті (sudden unexplained death syndrome), який реєструється переважно у вихідців з країн Південно-Східної Азії (Nademanee K., 1997). Вперше цей синдром став виділятися як самостійне захворювання у 80-х роках ХХ століття, коли Американським Центром контролю за захворюваністю в Атланті (США) був зареєстрований надзвичайно високий (25 на 100 000 осіб) рівень раптової смертності у молодих людей, вихідців із Південно-Східної Азії. Смерть наставала переважно вночі, при аутопсії не виявлялося ураження м'язів серця чи коронарних судин. При зіставленні цих даних зі статистичними даними, накопиченими у країнах Південно-Східної Азії та Далекого Сходу, було зазначено, що у цьому регіоні значно поширені випадки раптової нічної смерті у молодому віці (рік від 4 до 10 випадків на 10 000 жителів, зокрема в Лаосі - 1 випадок на 10 000 жителів, в Таїланді - 26-38 на 100 000). У цих країнах для позначення людей, які померли раптово уві сні, навіть існують спеціальні назви — бангунгут на Філіппінах, поккурі в Японії, лаї таї в Таїланді. Нерідко на ЕКГ реєструються зміни сегмента ST, схожі на патерном СБ або ранньої реполяризації шлуночків. Якою мірою ці синдроми пов'язані між собою, належить ще з'ясувати в ході подальших досліджень. Ми спостерігали кілька аналогічних хворих зі схожих етнічних груп (буряти), у сім'ях яких спостерігалися висока концентрація випадків раптової смерті в молодому віці та часті епізоди синкопе або клінічної смерті.
Ще одна цікава особливість СБ у тому, що захворювання не реєструється в афро-американців; зз іншого боку, у Європі СБ найчастіше виявляється у представників так званого «кавказького» етнічного типу, до якого, згідно з міжнародними градаціями, належать і вихідці з країн Східної Європи. Характерно, що й перший із описаних випадків захворювання брати Бругада виявили у польської дівчинки. Це свідчить про те, що поширеність РБ в українській популяції може виявитися досить високою.
Передбачається, що при СБ має місце аутосомно-домінантний шлях успадкування з ураженням гена SCN5a у 3 хромосомі. Цей же ген уражений у хворих з третім молекулярно-генетичним варіантом синдрому подовженого інтервалу QT (LQT3) та при синдромі Ленегра – захворюваннях, також пов'язаних з високим ризиком раптової аритмогенної смерті.
У 93,3% випадків напади при СБ виникають у вечірній та нічний час (з 18 до 06 години), причому частіше у другій половині ночі. Це, безперечно, підтверджує роль посилення вагусних впливів у виникненні фібриляції шлуночків при СБ. Даний циркадний патерн свідчить також про відмінності в патогенезі виникнення фатальних аритмій у пацієнтів із СБ та ішемічною хворобою серця, коли основний циркадний пік раптової смерті припадає на ранній ранковий годинник (Deedwania P., 1998).
Необхідно проводити диференціальну діагностику СБ з низкою захворювань, які можуть стати причиною подібних електрокардіографічних проявів: аритмогенною дисплазією правого шлуночка, міокардитами, кардіоміопатіями, хворобою (міокардитом) Чагаса (Chagas), хворобою Steinert, пухлинами середостіння.
Для запобігання фібриляції шлуночків при СБ використовуються класичні антиаритмічні препарати, що забезпечують ефект у 60% випадків. Генетично детерміноване ураження натрієвих каналів теоретичнопередбачає меншу ефективність препаратів 1-ї групи, а також можливість прояву проаритмогенного ефекту при їх використанні. Згідно з алгоритмом формування антиаритмічної терапії, відомого під назвою «сициліанський гамбіт» (Europ Heart J, 1991; 12), антиаритмічними препаратами, що забезпечують активну блокаду натрієвих каналів, є новокаїнамід, дизопірамід, хінідин, ритмонорм, гілу. Менш виражену блокуючу дію відзначено у лідокаїну, мексилетину, токаїніду, бепридилу, верапамілу, кордарону та обзидану. Можна припустити, що при СБ безпечніше застосовувати препарати, які не блокують натрієві канали, - дилтіазем, бретиліум, соталекс, надолол (коргард). Однак цілеспрямованих досліджень у цій галузі поки що не проводилося. Найбільш ефективним методом запобігання розвитку життєзагрозливих аритмій у хворих на СБ на сьогоднішній день є імплантація кардіовертерів-дефібриляторів.
Світова статистика свідчить про широке поширення СБ у світі. Водночас низька його виявляння нині в Україні, очевидно, пов'язана з меншою орієнтацією лікарів на весь клініко-електрокардіографічний симптомокомплекс, який часто не має особливостей у окремих складових, що дозволяють впевнено поставити діагноз. Тому у всіх хворих із синкопальними станами неясної етіології, нічними пароксизмами ядухи, випадками раптової смерті в сім'ї (особливо в молодому віці та в нічний час), типовим ЕКГ-патерном необхідно виключити синдром Бругада. Для цього таким пацієнтам слід проводити фармакологічні проби, динамічне ЕКГ-обстеження як хворого, так і його родичів, холтерівське моніторування. Крім того, одним із найдостовірніших методів діагностики СБ ємолекулярно-генетичне дослідження.
Московський НДІ педіатрії та дитячої хірургії МОЗ України спільно з Міжнародним фондом синдрому Бругада та P. Бругада починаючи з 1999 року проводить дослідження поширеності синдрому Бругада в українській популяції. Усі українські фахівці, у яких спостерігаються хворі з підозрою на синдром Бругада, можуть їх безкоштовно заочно проконсультувати на підставі даних ЕКГ та проведених обстежень. Виявлені хворі будуть включені до єдиного Міжнародного регістру, що забезпечує можливість проведення молекулярно-генетичних досліджень.