Синдром Сміта - Лемлі - Опіка

Синдром Сміта - Лемлі - Опіца (синдром SLOS, RSH або дефіцит 7-дегідроколестерол редуктази) - спадкове захворювання, яке пов'язане з порушенням метаболізму холестерину. Виявляється черепно-лицьовими аномаліями, розумовою відсталістю, шестипалістю та іншими вродженими неврологічними порушеннями та аномаліями розвитку.

Зміст

Загальні відомості

У 1964 р. виявлений у трьох пацієнтів синдром спільно з генетиком Дж. Опіцем описали американський педіатр Д. Сміт і бельгійський педіатр Л. Лемлі, тому захворювання назвали на їхню честь.

Захворювання більше схильні до новонароджених європеоїдної раси – частота становить 1:20 000 — 1:30 000 випадків. З меншою частотою синдром зустрічається у представників азіатської та негроїдної раси.

Носієм мутантного гена є кожна тридцята людина.

Захворювання більше схильні хлопчики - співвідношення з випадками захворювання у дівчаток становить 3 до 1.

В даний час деякими дослідниками виділяються два типи синдрому SLOS:

до I типу відносять захворювання з множинними вадами розвитку, яке сумісне з життям;
до II типу відносять захворювання, якому властивий ранній летальний кінець.

Різниця між даними формами полягає в основному в характері мутації, а не в генетичній гетерогенності.

Причини розвитку

Синдром Сміта – Лемлі – Опіца викликається мутаціями гена DHCR7, розташованого на 11 у регіоні q13. 4.

Ген DHCR7 кодує 7-стеролредуктазу, необхідну для біосинтезу ферменту 7-дегідрохолестерол редуктази. Цей фермент відповідає за кінцеву стадію виробництва холестерину – жироподібної воскової речовини, яка виробляється в організмі (80%) та надходить із їжею (20%).

Холестерин:

при взаємодії з білками в період ембріонального розвитку контролює ранній розвиток мозку, статевих органів та кінцівок;
є структурним компонентом клітинних мембран та мієлінових оболонок, які ізолюють нервові клітини;
бере участь в утворенні жовчних кислот та виробленні стероїдних гормонів;
бере участь у синтезі вітаміну D.

В даний час ген, що складається з 9-ти екзонів (кодують синтез білка і несучих спадкову інформацію ділянок) DHCR7 виявлено більше 120 мутацій, які викликають синдром SLOS. Зустрічаються:

точкова заміна, при якій одна азотна підстава замінюється іншою;
делеції (втрата) невеликих ділянок гена;
сплайсингові мутації, при яких утворюється ненормальний тип РНК, що кодує спадкову інформацію.

Найчастіше мутації спостерігаються на ділянках 4,6,7,9 – саме з цими екзонами пов'язано до 70% виявлених гетерогенних мутацій, причому 50% випадків захворювання спричинено чотирма найпоширенішими мутаціями:

Мутацією сплайсингу IVS8-1 G'-'C, яка виявлена в 13 мутантних алелях. Полягає у зміні послідовності нуклеотидів у ДНК. Викликає важку форму захворювання, а її гомозиготна форма – ранній летальний кінець. Зустрічається у 30% випадків захворювання в осіб європейського походження.
Точковою міссенс-мутацією T93M, поширеною в осіб середземноморського походження. Полягає в мутаційній зміні нуклеотидної послідовності ДНК, при якій тринуклеотид, що кодує, замінює амінокислоту треонін в білку на амінокислоту метіонін. В результаті в плазмі крові підвищується рівень 7-дегідрохолестерину. Захворювання протікає у легкій формі.
Мутацією p.W151X, яка спостерігається у 10 мутантних алелях гена DHCR7. При гомозиготності нонсенс-мутація W151X викликає летальну форму синдрому SLOS. Полягає у втраті здатності кодону (одиниці генетичного коду) кодувати певну амінокислоту, завдяки чому білок набуває нових властивостей, інактивується або деградує.
Мутація c.964-1GC.

Більшість виявлених мутацій гена DHCR7 є точковими міссенс-мутаціями, що змінюють одиночні амінокислоти і знижують вироблення холестерину.

Решта виявлених мутацій є делеціями або інсерціями (вставками) нуклеотидів, які призводять до виробництва аномального ферменту, усуваючи його активність. Без активної 7-дегідрохолестерол редуктази клітини не здатні виробляти холестерин у достатній кількості. В результаті в крові та тканинах накопичуються потенційно токсичні продукти виробництва холестерину (рівень 7-дегідрохолестеролу підвищується в 2000 разів). Поєднання низького рівня холестерину та накопичення супутніх речовин викликає порушення у багатьох системах організму.

Тяжкість захворювання залежить від локалізації та типу мутації в гені DHCR7.

Хвороба відноситься до аутосомно-рецесивного типу спадкування.

Патогенез захворювання до кінця не встановлений, але відомо, що зниження синтезу 7-дегідрохолестерол редуктази викликає суттєве підвищення у плазмі рівня 7-дегідрохолестеролу та дефіцит холестерину.

Проведені на щурах експерименти показали, що надлишок 7-дегідрохолестеролу в мозку призводить до порушення процесу навчання, а накопичення в ембріонах оксигенованого 7-дегідрохолестеролу викликає затримку росту.

Нестача 7-дегідрохолестерол редуктази викликає у новонароджених голопрозенцефалію (неповний поділембріонального переднього мозку), відсутність гіпофіза та аномалії кінцівок та геніталій.

Симптоматика синдрому Сміта – Лемлі – Опитца відрізняється різноманітністю. Легка форма захворювання супроводжується незначними розумовими та фізичними порушеннями, а тяжкі випадки відрізняються вираженими фізичними вадами розвитку та летальним кінцем у перинатальному віці.

Синдром SLOS у 100% випадків відрізняється:

низькою масою та довгою тіла при народженні;
вузьким лобом;
птозом (опущенням повік);
наявністю епікантусу;
косоокістю;
мікроцефалією та різними деформаціями черепа;
низько розташованими вушними раковинами;
коротким носом з відкритими ніздрями та широким кінцем;
недорозвиненням щелепи (мікрогнатією) та її широким альвеолярним краєм.

неправильна будова зовнішніх статевих органів - гіпоспадія (неправильно розташований отвір сечівника, дисплазія крайньої плоті, викривлення статевого члена), крипторхізм (неопущення яєчка в мошонку), гіпертрофія клітора, невиразність статевих органів;
одностороння або двостороння постаксіальна полідактилія (шестипалість) кистей або стоп;
наявність поперечної складки на долонях;
наявність Y-подібної синдактилії (зрощення) II–III пальців;
укорочений III палець на руках;
вальгусна стопа.

Зустрічаються також інші види синдактилії або відсутність (недорозвинення) одного або кількох пальців, вивих стегна, кіфоз, сколіоз, наявність шийних ребер, тонкі ребра або їх відсутність.

Синдактилія пальців ніг при синдромі Сміта - Лемлі - Опіца

Синдром SLOS у багатьох випадках супроводжується:

уродженими вадами серця;
аномаліяминирок;
епілепсією;
приглухуватістю та катарактою;
збільшенням або зменшенням часток легені;
звуженням воротаря (відділ шлунка);
гастроезофагеальною рефлюксною хворобою;
аномалією розвитку товстої кишки;
голопрозенцефалією;
наявністю ущелини піднебіння;
тяжкими порушеннями сну;
підвищеною збуджуваністю, проявами агресії;
зниженим м'язовим тонусом.

У більшості випадків захворювання супроводжується відставанням у розумовому розвитку, а у половини хворих діагностують наявність аутизму.

До симптомів перинатального періоду відносять:

комірний набряк (більше ніж 3 мм) у І триместрі;
специфічні деформації у плода, які виявлені у ІІ триместрі за допомогою УЗД;
маловоддя.

Діагностика

Для встановлення діагнозу захворювання використовуються:

Клінічні дані
Дані біохімічного аналізу крові. Визначення рівня холестерину в крові не є достовірним методом (у 10% хворих цей рівень відповідає нормі), тому використовується визначення рівня 7-дегідрохолестеролу в тканинах або плазмі крові.

У сумнівних випадках діагноз підтверджується ДНК-діагностикою, аналізом ферменту 7-дегідрохолестерин редуктази або аналізом біосинтезу стерину в культурі клітин.

Пренатальна діагностика включає:

біопсію ворсинчастого хоріону, яка проводиться на 10-му повному тижні виношування та дозволяє визначити рівень стеролів у ворсинах хоріону;
амніоцентез, при якому визначають рівень 7-дегідрохолестерину в амніотичній рідині;
кордоцентез, який проводиться не раніше 18 повних тижнів виношування та дозволяє досліджувати рівеньхолестерину в пуповинній крові

Можлива також діагностика УЗД при характерних вадах розвитку плода.

Ефективного лікування синдрому Сміта – Лемлі – Опитца нині немає.