Токсини Staphylococcus aureus - Студопедія
Стафілококи, зокрема S. aureus, продукують ряд токсинів, які класифікуються на три групи: 1) Цитолітичні - гемолізини та лейкоцидини; 2) Ентеротоксини та 3) Ексфоліативний токсин.
Гемолізини - 4 антигенно різних токсину: a, b, g, d. З усіх них альфалізин, або альфатоксин найбільш клінічно важливий. У культурі він продукується лише в аеробних умовах, та його продукція посилюється високою концентрацією діоксиду вуглецю. Це протеїн, який інактивується при 60 про З, але має парадоксальні властивості відновлювати свою активність при подальшому нагріванні між 80 і 100 про С. Це пов'язано з тим, що токсин комбінований з термолабільним інгібітором. При підвищенні температури інгібітор інактивується, вивільняючи токсин. Інгібітор інактивується при 60 градусах. Більшою мірою активний по відношенню до еритроцитів барана, меншої людини. Він руйнує лізосоми, при цьому ушкоджуються макрофаги та тромбоцити. Це є причиною пошкодження циркуляторної системи, м'язової тканини та кори надниркових залоз. Він є токсоїдом і завдяки цьому стимулює імунітет до стафілококів.
Альфа-токсинS.aureusможе розглядатися як прототип олігомеризуючих пороутворюючих цитотоксинів.Ген, що кодує альфа-токсин, знаходиться у вигляді одиничної копії в хромосомі більшості патогенних штамівS.aureus, і його експресія регулюється зовнішніми факторами на рівні транскрипції додатковим геном регулятором (agr). Токсин синтезується у вигляді молекули-попередника, що складається з 319 амінокислот і має на N кінці сигнальну послідовність з 26 амінокислотних залишків. Виділяється готовий токсин (протомір) є гідрофільною молекулою молекулярноюмасою близько 33 кДа, у якій відсутні залишки цистеїну.
В даний час вивчена кристалографічна структура завершеної пори, утвореної альфа-токсином. На поверхні плазматичної мембрани 7 протомірів токсину утворюють грибоподібний гептамер (232 кДа), що містить 3 різні домени. Домени, що формують "капелюшок" і "край", розташовані на зовнішній поверхні плазматичної мембрани, а домен "ніжки" служить трансмембранним каналом.
Альфа-токсин має цитолітичні властивості щодо різних типів клітин, включаючи моноцити, лімфоцити, еритроцити, тромбоцити та ендотеліоцити людини. Розрізняють три послідовні стадії ушкодження клітинної мембрани під дією альфа-токсину. Протоміри токсину спочатку зв'язуються з мембраною клітини-мішені за допомогою не встановлених рецепторів або не специфічно абсорбуються фосфатидилхолін або холестеролом, що входять до складу біліпідного шару мембрани. По-друге, пов'язані з мембраною протомери олігомеризуються у нелітичний гептамерний комплекс. І на закінчення, гептамер зазнає ряду конформаційних змін, кінцевим результатом яких є формування "ніжки", яка проникає крізь цитоплазматичну мембрану. Через пору відбувається вхід і вихід невеликих молекул та іонів, що веде до набухання та загибелі клітин, що мають ядро, або осмотичного лізису еритроцитів.
Крім того, зазначено, що при утворенні доби запускаються вторинні процеси, які також можуть зумовити розвиток патологічних наслідків. Ці процеси включають активацію ендонуклеаз, збільшення екзоцитозу тромбоцитів, вивільнення цитокінів та медіаторів запалення. На прикладі кількох експериментальних моделей на тваринах було показано, що альфа-токсин є фактором вірулентності.S.aureus, проте його точна роль у розвитку стафілококових захворювань у людини залишається неясною.
[ Іншими пороутворюючими токсинами є RTX-токсини грамнегативних бактерій (гемолізини E. coli) і стрептолізин O, що виділяєтьсяS.pyogenes].
Бетта-лізинS. aureusгемолітичний для баранячих еритроцитів, але не для людських і кролячих. Він є сфінгомієліназою і руйнує клітинні мембрани. Продукується в аеробних та анаеробних умовах.
Гамма-лізини - найбільш слабкі токсини, але діє на всі типи еритроцитів від різних ссавців.
Дельта-лізин - літичний тільки для людських і нелітичний для баранячих та кролячих еритроцитів. Діє як детергент, розчиняючи структурні ліпіди ЦПМ.
Альфа- та дельталізини знайдені тільки у штамів з клінічного матеріалу від людини, тоді як бета-лізини знайдені і у штамів інших тварин.
Лейкоцидини - токсини що з двох фракцій S і F, токсичні лише у присутності обох фракцій, але з одиночній. Є летальними для лейкоцитів багатьох тварин. Мішенню для них є трифосфоінозитид у мембранах лейкоцитів.
Стафілококові ентеротоксини (SEA, SEB, SECn, SED, SEE, SEG, SEH, та SEI) відповідають за маніфестацію стафілококової харчової токсикоінфекції, що проявляється у блюванні, нудоті, діареї протягом 6 годин після вживання контамінованої. Токсин резистентний до травних ферментів, термостабілен. Інактивується повільно (10-40 хвилин) тільки при 100 про, що залежить від його концентрації або джерела (середовища) знаходження. Молоко та молочні продукти найчастіші джерела отруєння. Ідентифіковано 8 типів токсинів A, B, C1, C2, D, E, G, H та I. Тип, який раніше називався FТипом, нині називається TSST-1 (токсин синдрому токсичного шоку).
Ентеротоксини можуть мати інші біологічні ефекти – пірогенний, мітогенний, тромбоцитопенічний, гіпотензивний та цитотоксичний.
Харчові токсикоінфекції, викликані прийомом їжі, яка була раніше контамінованаStaphytlococcus aureus, є однією з форм гастроентеритів, що клінічно проявляються блювотою /с/ або /без/ діареї. Цей стан називається стафілококовим харчовим отруєнням (СПО) і слідує за прийомом їжі, яка була попередньо забрудненаS. aureus, і в якій таким чином відбулося накопичення SЕs (стафілококові ентеротоксини). Ознаки системної токсичності (лихоманка та низький тиск) рідко спостерігаються у випадках СПО. Крім того, СПО зазвичай дозволяється за короткий час (у межах від 24 до 48 годин від появи перших симптомів). Не ясно, чи розвивається довготривала стійкість до СПО у людей. Проте, антитіла одного типу SE не обов'язково зумовлюють стійкість до СПО викликаними іншими серотипами токсинів. У деяких випадках антитіла проти одного SE можуть перехресно реагувати проти іншого SE. Наприклад, антитіла до SEB можуть захищати проти SEC, тому що ці два SEs мають перехресні антитілозв'язувальні епітопи.
Всі SEs викликають блювання у приматів при оральному введенні. Прониклі з їжею SEs не призводять до вираженої ентеротоксеміі, якщо не використані надзвичайно високі дози токсинів. На відміну від SEs, оральне введення TSST-1 не викликає блювання у мавп, але з іншого боку виникають системні ознаки TSS (стафілококового токсичного шоку), коли токсин вводиться per or кроликам. Незважаючи на його оральну токсичність, TSST-1 не був визнаний з медичної точки зору ентеротоксином. Це пов'язано з тимщо TSST-1 сприйнятливий до дії пепсину і може бути менш стійкий в кишці в порівнянні з SEs. З іншого боку, в кишечнику рецептори для SEs і TSST різняться. Альтернативна гіпотеза полягає в тому, що весь орально введений TSST-1 швидко входить до системного кровообігу не досягаючи таким чином нижніх відділів травного тракту.
Гастроентерити, спровоковані SEs, асоційовані з характерними гістологічними порушеннями в різних областях гастроінтестинального трактату, але найбільш серйозні ушкодження з'являються у шлунку та верхній частині тонкої кишки. У цих областях спостерігається гіперемія слизової оболонки з проникненням нейтрофілів в епітеліальний шар і lamina propria. У просвіті 12-палої кишки спостерігається накопичення слизистогнійного ексудату. У худій кишці спостерігається розширення крипт і руйнування чи зникнення межі щіткової облямівки. У lamina propria худої кишки з'являються великі нейтрофільні та макрофагальні інфільтрати.
Відомо, що мета для SЕs, зв'язок з якою токсинів призводить до появи блювотного ефекту, розташована в черевній порожнині, де існують передбачувані клітинні рецептори для SEs. Так як ці рецептори ще не ідентифіковані, залишається багато незрозумілого щодо ранніх подій у патогенезі СПО. Провідна гіпотеза – у тому, що блювання виникає у відповідь SE-обумовлене запалення. Ознаки СПО високо корелюють з генеруванням безлічі прозапальних медіаторів, включаючи простагландин E2, лейкотрієн B4, і 5-гідроксіейкозатетраєнової кислоти. Цистеїнілові лейкотрієни, типу лейкотрієну E4, також залучені як критичні посередники СПО. Неясно, чи синтезуються ці посередники безпосередньо чи опосередковано у відповідь SEs. Зрештою, блювотна реакція у відповідь на SEs залежить відактивації медулярного блювотного центру, що стимулюється імпульсами, переданими через блукаючий нерв (n. vagus) та симпатичну нервову систему.
Декілька груп дослідників вважають, що первинними джерелами запальних медіаторів, що синтезуються і секретуються протягом СПО, є опасисті клітини. Одна поточна гіпотеза полягає в тому, що SEs викликають дегрануляцію опасистих клітин після прямої адгезії токсину на рецепторах цих клітин, а не через типовий IgE - опосередкований процес активації опасистих клітин. З іншого боку є результати, які вказують, що активація опасистих клітинin vivoвимагає спільної адгезії на них SEs в комплексі з деякими костимулюючими сигналами. Альтернативно, існує нейрогенна модель, в якій огрядні клітини стимулюються нейропептидами, що секретуються сенсорними нервами. Одним із передбачуваних пептидів, що активує огрядні клітини і який, як показано, залучений до SEB-обумовленої токсичності, була субстанція P. Однак в інших дослідженнях не було виявлено адгезії SEA до нервової тканини в гастроінтестинальному тракті у щурів. Цей результат ставить під сумнів теорію про нейропептидний механізм дії SEs. У висновку можна відзначити, що роль опасистих клітин у СПО підтверджена, проте механізми, через які SEs викликають дегрануляцію опасистих клітин, залишаються поки не з'ясованими. Однак зрозуміло, що механізми дії ентеротоксинів уS. aureus значно відрізняється від механізму дії екзоентеротоксинів, наприклад, у ентеротоксигенних кишкових паличок і у холерного вібріона.
Ексфоліативні токсини (ETA і ETB) - викликають ексфоліативні ушкодження, при яких зовнішній шар епідермісу відокремлюється від тканин, що лежать нижче. Руйніває міжклітинні зв'язки (десмосоми) тасприяє інвазії тканини без пошкодження клітки. При цьому утворюються міжтканинні щілини, заповнені рідиною. Виявляється утворенням пухирів. (Хвороба новонароджених або дітей молодше 5 років – хвороба Ritter). В даний час відомо два типи токсинів - термостабільний, синтез якого контролюється хромосомними генами і термолабільний - плазмідами.
TSST (токсин синдрому токсичного шоку у S. aureus) - синдром токсичного шоку - мультисистемне захворювання, яке проявляється лихоманкою, гіпотензією, міалгією, блюванням, діареєю, гіперемією слизових та еритематозним висипом з відлущуванням. Всі ці симптоми асоційовані з інфекцією слизової оболонки, викликаної штамамиS.aureus. В основному виникає у молодих жінок дітородного періоду при використанні певного типу адсорбуючих тампонів. TSST член сімейства суперантигенів, які мають здатність стимулювати Т-клітини, фактор некрозу пухлини і крім цього індукують цитокін інтерлейкін-1.
Всі токсини, що відносяться до PTSAg, мають подібну біологічну активність, при цьому серед членів даного сімейства виділяється TSST-1, що має менше 30% гомології з амінокислотного складу з іншими токсинами даного сімейства. Ген, що кодує TSST-1, локалізований на хромосомі і в той же час у штамівS.aureusгенtstвходить до складу різних мобільних генетичних елементів. Токсин синтезується у вигляді молекули-попередника, що складається з 234 амінокислотних залишків, причому перші 40 залишків є сигнальною послідовністю, яка відщеплюється в процесі утворення зрілого токсину масою 22 кДа.
Експресія TSST-1 залежить від концентрації кисню, температури, рН і рівня глюкози і регулюєтьсяagpлокусомS.aureus. За данимикристалографічного аналізу, TSST-1 так само, як і ряд інших токсинів, що відносяться до PTSAg, складається з двох різних доменів, але на відміну від інших членів сімейства TSST-1 не потребує іонів цинку як кофактор.
В цілому потужна імуностимулююча властивість PSTAg є прямим результатом зв'язування токсину з різними ділянками зовні від пептидзв'язувальної ділянки молекул головного комплексу гістосумісності другого класу (розташованих на поверхні антигенпрезентуючих клітин) та специфічних ділянок на рецепторах Т-клітин. Зокрема, домен TSST-1 спочатку зв'язується з a-ланцюгом молекул людського лейкоцитарного антигену DR1, в той час як А домен специфічно зв'язується з V-b2-елементами рецепторів Т клітин.
Зв'язування TSST-1 з V-b-2 елементами рецепторів Т-клітин призводить до масивної проліферації (до 20%) периферичних Т-клітин – явище, яке радикально змінює набір V-b-у Т-клітин. Т-клітини, що утворилися в результаті проліферації, можуть існувати в стані анергії або зазнають апоптозу. Проліферація Т-клітин супроводжується масивним вивільненням лімфоцитарних (інтерлейкін [ІЛ]-2, a-фактор некрозу пухлин, g-інтерферон) та моноцитарних (ІЛ-1, ІЛ-6, a-фактор некрозу пухлин) цитокінів. Вони викликають гіпотензію, високу температуру тіла та дифузний еритематозний висип, які характерні для синдрому токсичного шоку. Протягом тривалого часу TSST-1 розглядають як ключову субстанцію у розвитку синдрому стафілококового токсичного шоку, проте останніми роками його стали пов'язувати і з розвитком синдрому Кавасакі – провідної причини набутих вад серця у дітей у США.
Чи не знайшли те, що шукали? Скористайтеся пошуком: